| 研究課題/領域番号 |
20K21598
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| 研究種目 |
挑戦的研究(萌芽)
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| 配分区分 | 基金 |
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| 審査区分 |
中区分53:器官システム内科学およびその関連分野
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| 研究機関 | 東京医科歯科大学 |
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研究代表者 |
竹内 純 東京医科歯科大学, 難治疾患研究所, 准教授 (10451999)
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| 研究分担者 |
井原 健介 東京医科歯科大学, 難治疾患研究所, 助教 (50770210)
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| 研究期間 (年度) |
2020-07-30 – 2023-03-31
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| 研究課題ステータス |
完了 (2022年度)
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| 配分額 *注記 |
6,500千円 (直接経費: 5,000千円、間接経費: 1,500千円)
2022年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円)
2021年度: 2,470千円 (直接経費: 1,900千円、間接経費: 570千円)
2020年度: 2,730千円 (直接経費: 2,100千円、間接経費: 630千円)
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| キーワード | 先天異常 / 心疾患 / Tbx5 / 非コードRNA / 肉腫化 / TBX5 / NKX2-5 / SALL4 / GPC5 / 非コード長鎖RNA / エピゲノム解析 / RIP解析 / iPS / バイオインフォマティクス / Nkx2-5 / Sall4 / TBX5遺伝子 / 先天性心疾患 / 転写制御機構 |
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| 研究開始時の研究の概要 |
申請者は、非コードRNAがヒト先天性心疾患の重症化因子となることを報告してきた。本研究は、この先行研究を基盤にして、非コードRNAの分子制御機構と心臓生理機能を明らかにする。１：非コード制御領域の同定：mRNAシーケンスデータ・ゲノム解析データと統合し、非コード領域の変異箇所を明確化する。２：転写制御機構の解明：共役因子および転写制御領域を同定する。３：モデル生物機能評価：iGONAD法と分化成熟法を用いて統合的機能評価を行う。本研究を通して、ヒト先天性心疾患発症・重症化の起因となる非コード領域の機能を明確化し、加齢性疾患の予防・緩和治療につながる基盤研究を目指す。
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| 研究成果の概要 |
心臓―四肢症候群の疾患重症化が多様化する理由をエピゲノム因子の作用から理解することを目指してきた。その結果、本研究は３年間で、学術論文２報、総説１報、投稿中２報の実績を得た。A: Gm5568;Tbx5 DKO胚は重度の肉柱形成不全を発症しており、mRNAseq解析から心室筋肉柱増殖・形成に関与する遺伝子群の発現が顕著に抑制されていた。ChIPseq解析およびRIP-qPCR解析結果から直接的に細胞増殖因子の発現調節制御を担っていることを明らかにした。B:WNT-GPC5シグナルがTbx5遺伝子座にエピジェネティック変異を生じさせ、間葉系幹細胞を肉腫化にすることを報告した。
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| 研究成果の学術的意義や社会的意義 |
ヒト先天異常症の重症化のメカニズムの理解は緩和治療・個別化医療を目指す上で不可欠である。本研究で明らかにされた非コードRNAは特異的な疾患責任遺伝子と相互作用し、下流標的遺伝子の発現制御を担っていることを明らかにしただけでなく、がん細胞など細胞性質をエピジェネティックに変化させる機能を持ち合わせていることも明らかにした。これらのことから、エピゲノム因子を用いた治療法の開発も期待される。
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