| 研究課題/領域番号 |
20K21609
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| 研究種目 |
挑戦的研究(萌芽)
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| 配分区分 | 基金 |
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| 審査区分 |
中区分53:器官システム内科学およびその関連分野
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| 研究機関 | 国立研究開発法人国立国際医療研究センター |
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研究代表者 |
満屋 裕明 国立研究開発法人国立国際医療研究センター, その他部局等, 研究所長 (20136724)
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| 研究期間 (年度) |
2020-07-30 – 2022-03-31
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| 研究課題ステータス |
完了 (2021年度)
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| 配分額 *注記 |
6,500千円 (直接経費: 5,000千円、間接経費: 1,500千円)
2021年度: 3,250千円 (直接経費: 2,500千円、間接経費: 750千円)
2020年度: 3,250千円 (直接経費: 2,500千円、間接経費: 750千円)
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| キーワード | HBV / 慢性B型肝炎 / 薬剤耐性HBV変異株 / HBVキャプシド阻害剤 / 新規抗HBV剤の開発 |
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| 研究開始時の研究の概要 |
慢性B型肝炎(CHB)の化学療法はヌクレオシト系逆転写酵素阻害剤(NRTIs)の出現で予後の改善を見た。しかし、長期服薬が必要なCHB治療では、薬剤耐性HBVや副作用が問題となり、更に優れた新規抗HBV剤の開発が急務である。HBVキャプシド構成阻害剤(CAIs)はNRTIsとの併用療法の実現で強力な抗HBV効果を発揮すると期待されるが現在開発中のCAIsでは薬剤耐性発現が報告されており、耐性発現を許容しないCAIsの 同定/臨床応用は進んでいない。本研究ではそのようなCAIs耐性HBV変異株にも強力で、耐性発現に抵抗、長時間作用型のハロゲン化CAIsをデザイン・合成・同定し臨床応用を目指す。
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| 研究成果の概要 |
新規HBVキャプシド構成阻害化合物のデザイン・合成・活性評価を行い、新規化合物20種類の合成とCC50値(50% の細胞に傷害を呈する濃度)及びIC50値(ウイルス複製を50%阻害する濃度)を決定した。評価の結果、In vitroレベルで既報の化合物, GLS4(CC50 =55μM, IC50 =0.015μM) と同等のSelectivity Indexを有する化合物 GRL-07-19 (CC50 =27μM, IC50 =0.007μM)と、同等の活性を有する化合物 GRL-12-19 (CC50 >100μM, IC50 =0.004μM)を同定した。
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| 研究成果の学術的意義や社会的意義 |
ハロゲン化HBVキャプシド阻害剤候補化合物のデザイン・合成・活性評価で既報化合物GLS4(CC50 =55μM, IC50 =0.015μM),に近い良好な活性を発揮する新規化合物GRL-12-19 (CC50 >100μM, IC50 =0.004μM)を見出した。本化合物は有望なリード化合物になる可能性があり、更なる薬剤開発に重要な情報を提供する点で学術的および社会的意義が高いと考える。
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