脳形成におけるコレステロール合成系の生理意義の確定と病態への応用

• 研究課題/領域番号: 20K21611
• 研究種目: 挑戦的研究(萌芽)
• 配分区分: 基金
• 審査区分: 中区分54:生体情報内科学およびその関連分野
• 研究機関: 筑波大学
• 研究代表者: 島野 仁 筑波大学, 医学医療系, 教授 (20251241)
• 研究分担者: 中川 嘉 富山大学, 学術研究部薬学・和漢系, 教授 (80361351)
• 研究期間 (年度): 2020-07-30 – 2022-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2021年度)
• 配分額: 6,500千円 (直接経費: 5,000千円、間接経費: 1,500千円); 2021年度: 3,120千円 (直接経費: 2,400千円、間接経費: 720千円); 2020年度: 3,380千円 (直接経費: 2,600千円、間接経費: 780千円)
• キーワード: コレステロール / 神経分化 / HMGCoA還元酵素 / 脳形成 / ニューロン / アストロサイト / 神経新生 / コレステロール代謝 / HMGCR

研究開始時の研究の概要

コレステロールは生体膜の構成物質であり様々な生命現象に関わる重要な分子である。脳のコレステロールは血中から供給されず、90％が脳内で合成される。そのため、コレステロールが原因となる脳の病態は脳内コレステロール合成に起因する。
本課題では脳のHMGCR(コレステロール合成律速酵素)を欠損し、脳でコレステロールが作れないマウスを作成し、脳内コレステロール合成の重要性について個体レベルで検討する。脳形成における脳内コレステロール合成のautonomyの確立、ニューロンとアストロサイトの相互関与の解明、さらに時期特異的に欠損により、脳の発生・分化・恒常性におけるHMGCの意義と分子機序を明らかにする。

研究成果の概要

脳のコレステロールは血液脳関門のため、内因性のコレステロール合成による供給に依存していると考えられていたが、実証はされていなかった。そこでコレステロール合成経路の律速酵素であるHMG-CoA還元酵素(HMGCR)を脳特異的に欠損させたマウス(Nestin-Cre HMGCR KO)を作製したところ、Nestin-Cre HMGCR KOマウスは脳底部以外が原器のみでほとんど欠損し、生後間もなく死亡した。本研究では脳形成や神経新生に内因性コレステロール 合成が重要である点とその分子メカニズムを明らかにしている。

研究成果の学術的意義や社会的意義

脳細胞は脂質に富み特にコレステロールは脳形成に必須とされているが、その生合成系酵素を欠損させることにより大脳や小脳の形成に必須であることを明確に示すことができた。またニューロンとアストロサイトの関与についても示唆に富むデータが得られた。我々が作成した３種のHmgcr BKOをさらに解析することにより、いままで謎であった神経新生に関するコレステロールの関与が明らかになり、認知症をはじめとする神経精神疾患、脳の高次機能に対する脳コレステロールの新しい臨床的アプローチが期待される。

研究成果

• [雑誌論文] Hepatocellular carcinoma development in diabetic patients: a nationwide survey in Japan (2021)
  • 著者名/発表者名: Tateishi R、Matsumura T、Okanoue T、Shima T、Uchino K、Fujiwara N、Senokuchi T、Kon K、Sasako T、Taniai M、Kawaguchi T、Inoue H、Watada H、Kubota N、Shimano H、Kaneko S、Hashimoto E、Watanabe S、Shiota G、Ueki K、Kashiwabara K、Matsuyama Y、Tanaka H、Kasuga M、Araki E、Koike K
  • 雑誌名: Journal of Gastroenterology 巻: 56 号: 3 ページ: 261-273
  • DOI: 10.1007/s00535-020-01754-z
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Long-term safety and efficacy of alogliptin, a DPP-4 inhibitor, in patients with type 2 diabetes: a 3-year prospective, controlled, observational study (J-BRAND Registry) (2021)
  • 著者名/発表者名: Ueki K, Tanizawa Y, Nakamura J, Yamada Y, Inagaki N, Watada H, Shimomura I, Nishimura R, Miyoshi H, Abiko A, Katagiri H, Hayashi M, Shimada A, Naruse K, Fujimoto S, Fujiwara M, Shikata K, Okada Y, Araki E, Yamazaki T, Kadowaki T; J-BRAND Registry Group.
  • 雑誌名: BMJ Open Diabetes Research & Care 巻: 9 号: 1 ページ: e001787-e001787
  • DOI: 10.1136/bmjdrc-2020-001787
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Enterohepatic Transcription Factor CREB3L3 Protects Atherosclerosis via SREBP Competitive Inhibition (2021)
  • 著者名/発表者名: Nakagawa Yoshimi、Wang Yunong、Han Song-iee、Okuda Kanako、Oishi Asayo、Yagishita Yuka、Kumagai Kae、Ohno Hiroshi、Osaki Yoshinori、Mizunoe Yuhei、Araki Masaya、Murayama Yuki、Iwasaki Hitoshi、Konishi Morichika、Itoh Nobuyuki、Matsuzaka Takashi、Sone Hirohito、Yamada Nobuhiro、Shimano Hitoshi
  • 雑誌名: Cellular and Molecular Gastroenterology and Hepatology 巻: 11 号: 4 ページ: 949-971
  • DOI: 10.1016/j.jcmgh.2020.11.004
  • NAID: 120006939158
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Guidelines on the Clinical Evaluation of Medicinal Products for Treatment of Dyslipidemia (2020)
  • 著者名/発表者名: Yamashita Shizuya、Kouji Kajinami, et al.
  • 雑誌名: Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ａｔｈｅｒｏｓｃｌｅｒｏｓｉｓ ａｎｄ Ｔｈｒｏｍｂｏｓｉｓ 巻: 27 号: 11 ページ: 1246-1254
  • DOI: 10.5551/jat.CR004
  • NAID: 130007933950
  • ISSN: 1340-3478, 1880-3873
  • 年月日: 2020-11-01
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Severity of hypertension as a predictor of initiation of dialysis among study participants with and without diabetes mellitus (2020)
  • 著者名/発表者名: Osawa Taeko、Fujihara Kazuya、Harada Yamada Mayuko、Yamamoto Masahiko、Kitazawa Masaru、Matsubayashi Yasuhiro、Iwanaga Midori、Yamada Takaho、Seida Hiroyasu、Kodama Satoru、Nakagawa Yoshimi、Shimano Hitoshi、Sone Hirohito
  • 雑誌名: Journal of Investigative Medicine 巻: 69 号: 3 ページ: 724-729
  • DOI: 10.1136/jim-2020-001489
  • 査読あり
• [雑誌論文] Oxidative stress and Liver X Receptor agonist induce hepatocellular carcinoma in Non‐alcoholic steatohepatitis model (2020)
  • 著者名/発表者名: Shimizu Yoshio、Tamura Takafumi、Kemmochi Akira、Owada Yohei、Ozawa Yusuke、Hisakura Katsuji、Matsuzaka Takashi、Shimano Hitoshi、Nakano Noriyuki、Sakashita Shingo、Oda Tatsuya、Ohkohchi Nobuhiro
  • 雑誌名: Journal of Gastroenterology and Hepatology 巻: 36 号: 3 ページ: 800-810
  • DOI: 10.1111/jgh.15239
  • NAID: 120007165441
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Diabetes mellitus and risk of new-onset and recurrent heart failure: a systematic review and meta-analysis (2020)
  • 著者名/発表者名: Kodama S, Fujihara K, Horikawa C, Sato T, Iwanaga M, Yamada T, Kato K, Watanabe K, Shimano H, Izumi T, Sone H
  • 雑誌名: ESC heart failure 巻: 7 (5) 号: 5 ページ: 2146-74
  • DOI: 10.1002/ehf2.12782
  • NAID: 120007163352
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Srebp-1c/Fgf21/Pgc-1α Axis Regulated by Leptin Signaling in Adipocytes?Possible Mechanism of Caloric Restriction-Associated Metabolic Remodeling of White Adipose Tissue (2020)
  • 著者名/発表者名: Kobayashi Masaki、Uta Seira、Otsubo Minami、Deguchi Yusuke、Tagawa Ryoma、Mizunoe Yuhei、Nakagawa Yoshimi、Shimano Hitoshi、Higami Yoshikazu
  • 雑誌名: Nutrients 巻: 12 号: 7 ページ: 2054-2054
  • DOI: 10.3390/nu12072054
  • NAID: 120007147861
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Deciphering genetic signatures by whole exome sequencing in a case of co-prevalence of severe renal hypouricemia and diabetes with impaired insulin secretion (2020)
  • 著者名/発表者名: Sekiya Motohiro、Matsuda Takaaki、Yamamoto Yuki、Furuta Yasuhisa、Ohyama Mariko、Murayama Yuki、Sugano Yoko、Ohsaki Yoshinori、Iwasaki Hitoshi、Yahagi Naoya、Yatoh Shigeru、Suzuki Hiroaki、Shimano Hitoshi
  • 雑誌名: BMC Medical Genetics 巻: 21 号: 1 ページ: 91-91
  • DOI: 10.1186/s12881-020-01031-z
  • NAID: 120007147873
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] A new perspective on type 2 diabetes, dyslipidemia, and non-alcoholic fatty liver disease. (2020)
  • 著者名/発表者名: Matsuzaka T, Shimano H.
  • 雑誌名: J Diabetes Investig. 巻: in press 号: 3 ページ: 532-534
  • DOI: 10.1111/jdi.13258
  • NAID: 120007165450
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Hepatocyte ELOVL Fatty Acid Elongase 6 Determines Ceramide Acyl‐Chain Length and Hepatic Insulin Sensitivity in Mice (2020)
  • 著者名/発表者名: Matsuzaka T、Kuba M、Koyasu S、Yamamoto Y、Motomura K、Arulmozhiraja S、Ohno H、Sharma R、Shimura T、Okajima Y、Han SI、Aita Y、Mizunoe Y、Osaki Y、Iwasaki H、Yatoh S、Suzuki H、Sone H、Takeuchi Y、Yahagi N、Miyamoto T、Sekiya M、Nakagawa Y、Ema M、Takahashi S、Tokiwa H、Shimano H
  • 雑誌名: Hepatology 巻: 71 号: 5 ページ: 1609-1625
  • DOI: 10.1002/hep.30953
  • NAID: 120007132717
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [学会発表] 腸肝転写因子CREBHはSREBPの活性を制御し、動脈硬化発症を抑制する (2020)
  • 著者名/発表者名: 中川 嘉, 王 雨農, 韓 松伊, 水之江 雄平, 荒木 雅弥, 関谷 元博, 松坂 賢, 島野 仁
  • 学会等名: 第63回日本糖尿病学会年次学術集会
• [学会発表] 肝臓特異的Elovl6欠損マウスの肝臓ではC18-ceramideが減少することによりインスリン感受性が亢進する (2020)
  • 著者名/発表者名: 松坂 賢, 久芳 素子, 小安 さおり, 本村 香織, 大野 博, Rahul Sharma, 武内 謙憲, 矢作 直也, 宮本 崇史, 関谷 元博, 中川 嘉, 島野 仁
  • 学会等名: 第63回日本糖尿病学会年次学術集会
• [学会発表] メタボリックシンドロームの病態形成に重要と考えられる代謝産物センサー分子CtBP2の活性化化合物の探索 (2020)
  • 著者名/発表者名: 戒能 賢太, 関谷 元博, 松田 高明, 馬 洋, 島野 仁
  • 学会等名: 第63回日本糖尿病学会年次学術集会
• [学会発表] 生体イメージングで迫る糖・脂質代謝に重要なKLF15遺伝子発現制御機構の解明 (2020)
  • 著者名/発表者名: 武内 謙憲, 矢作 直也, 會田 雄一, 村山 友樹, Saber Zahra Mehrazad, 何 敏煕, 呼延 宜人, 升田 紫, 泉田 欣彦, 島野 仁, 筑波大学医学医療系ニュートリゲノミクス・リサーチグループ
  • 学会等名: 第63回日本糖尿病学会年次学術集会
• [学会発表] コレステロールとトリグリセリド2020 revisit (2020)
  • 著者名/発表者名: 島野 仁
  • 学会等名: 第35回 日本糖尿病合併症学会
• [学会発表] 学際研究で切り拓く脂質とアミノ酸のメタボダイナミズム 脂肪酸の量と質とセンシングの視点からみた脂質多様性とメタボダイナミズム (2020)
  • 著者名/発表者名: 島野 仁, 松坂 賢, 関谷 元博, 宮本 崇史
  • 学会等名: 第93回日本生化学会大会
• [学会発表] 転写因子SREBP-1aによる腸管内脂質制御が腸管内部構造に与える影響の検討 (2020)
  • 著者名/発表者名: 荒木 雅弥, 中川 嘉, 韓 松伊, 水之江 雄平, 王 農雨, 松坂 賢, 関谷 元博, 矢作 直也, 島野 仁
  • 学会等名: 第74回日本栄養・食糧学会大会
• [学会発表] 動脈硬化とNAFLD共通病態を脂質代謝からみつめる (2020)
  • 著者名/発表者名: 島野 仁
  • 学会等名: 第 56 回 日本肝臓学会総会
• [学会発表] 血中脂質研究の今 セラミドの脂肪酸鎖長によるインスリン感受性制御機構と血中脂質 (2020)
  • 著者名/発表者名: 松坂 賢(筑波大学 医学医療系内分泌代謝糖尿病内科), 島野 仁
  • 学会等名: 第62回 日本脂質生化学会
• [備考] 筑波大学内分泌代謝・糖尿病内科
  • URL: https://www.u-tsukuba-endocrinology.jp/