コンフォメーション変化による抗体産生回避機構を凌駕する次世代型組換えワクチン創成

• 研究課題/領域番号: 20K21614
• 研究種目: 挑戦的研究(萌芽)
• 配分区分: 基金
• 審査区分: 中区分54:生体情報内科学およびその関連分野
• 研究機関: 三重大学
• 研究代表者: 野阪 哲哉 三重大学, 医学系研究科, 教授 (30218309)
• 研究期間 (年度): 2020-07-30 – 2023-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2022年度)
• 配分額: 6,500千円 (直接経費: 5,000千円、間接経費: 1,500千円); 2022年度: 2,080千円 (直接経費: 1,600千円、間接経費: 480千円); 2021年度: 2,210千円 (直接経費: 1,700千円、間接経費: 510千円); 2020年度: 2,210千円 (直接経費: 1,700千円、間接経費: 510千円)
• キーワード: 遺伝子組換えワクチン / RSウイルス / プレフュージョン型 / 中和抗体 / hPIV2 / SARS-CoV-2 / 新型コロナウイルス / ＲＳウイルス / ヒトパラインフルエンザ2型ウイルス

研究開始時の研究の概要

生涯にわたり繰り返し感染するウイルスは中和抗体ができにくいという特徴に着目し、それらウイルスが感染前後にエンベロープ蛋白のコンフォメーションを大きく変化（pre-fusion型からpost-fusion型へ）させることがワクチン作製不能の原因ではないかと考えた。そこで、当該ウイルスによる巧妙な中和抗体誘導回避機構を克服し、感染防御型ワクチンを創成するために、pre-fusion型のエンベロープ蛋白をベクター上に搭載した遺伝子組換えワクチンを作製することを考えた。汎用技術の第一弾として未だ世界で成功例のないRSウイルス pre-fusion型Fワクチンの創成を試みる挑戦的な萌芽研究である。

研究成果の概要

生涯繰り返し感染するウイルスは、エンベロープ蛋白の立体構造を感染前後で大きく変化させ、中和抗体が生じにくい。RSウイルスのＦ蛋白のprefusion安定化DS-Cav1変異体(McLellan JS et al., Science 342, 592-598, 2013）を我々の独自開発の非増殖型ウイルスベクターBC-PIVに搭載したワクチンを作製し、ハムスターに経鼻投与したところ、血清中にRSウイルスの増殖を強く抑制する中和抗体が誘導された。変異株を含むSARS-CoV-2のスパイク蛋白のprefusion安定化変異体においても同様の結果が得られ、ワクチン作製の共通戦略となり得ると考えられた。

研究成果の学術的意義や社会的意義

COVID-19で明らかになったように生涯何度でも感染するウイルスが存在する。インフルエンザウイルスやRSウイルスもそうであるが、これらRNAウイルスは一般にDNAウイルスより変異しやすい。しかし、それだけが原因ではない。上記のウイルスは感染に関与するエンベロープ蛋白が感染前後で大きく立体構造を変えるという特徴を有する。感染前の不安定な立体構造を安定化させる変異を導入した蛋白を抗原として用いることによって効率よく中和抗体が誘導されることが今回明らかになった。このことは、今後の振興・再興感染症のパンデミック対策として有効なワクチンを迅速に作製することにおいて大いに役立つと思われた。

研究成果

• [国際共同研究] フラウンホーファー研究所(ドイツ)
• [雑誌論文] 新型コロナウイルスに対する次世代型鼻スプレーワクチン開発 (2022)
  • 著者名/発表者名: 野阪哲哉
  • 雑誌名: 脳と発達 巻: 54 (Suppl)
• [雑誌論文] Inhibition of lung microbiota-derived proapoptotic peptides ameliorates acute exacerbation of pulmonary fibrosis. (2022)
  • 著者名/発表者名: D'Alessandro-Gabazza CN, Yasuma T, Kobayashi T, Toda M, Abdel-Hamid AM, Fujimoto H, Hataji O, Nakahara H, Takeshita A, Nishihama K, Okano T, Saiki H, Okano Y, Tomaru A, D'Alessandro VF, Shiraishi M, Mizoguchi A, Ono R, Ohtsuka J, Fukumura M, Nosaka T, et al. & Gabazza EC
  • 雑誌名: Nat Commun 巻: 13 号: 1 ページ: 1558-1558
  • DOI: 10.1038/s41467-022-29064-3
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Non-propagative human parainfluenza virus type 2 nasal vaccine robustly protects the upper and lower airways against SARS-CoV-2. (2021)
  • 著者名/発表者名: Ohtsuka J, Imai M, Fukumura M, Maeda M, Eguchi A, Ono R, Maemura T, Ito M, Yamayoshi S, Kataoka Y, Kawaoka Y, Nosaka T
  • 雑誌名: iScience 巻: 24 号: 12 ページ: 103379-103379
  • DOI: 10.1016/j.isci.2021.103379
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Tet1 is not required for myeloid leukemogenesis by MLL-ENL in novel mouse models. (2021)
  • 著者名/発表者名: Ono R, Masuya M, Inoue N, Shinmei M, Ishii S, Maegawa Y, Maharjan BD, Katayama N, Nosaka T.
  • 雑誌名: PLosONE 巻: 16 号: 3 ページ: e0248425-e0248425
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0248425
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Genetic polymorphisms and vincristine-induced peripheral neuropathy in patients treated with rituximab, cyclophosphamide, doxorubicin, vincristine, and prednisone therapy. (2020)
  • 著者名/発表者名: Sawaki A, Miyazaki K, Yamaguchi M, Takeuchi T, Kobayashi K, Imai H, Tawara I, Ono R, Nosaka T, Katayama N.
  • 雑誌名: Int J Hematol 巻: 111 号: 5 ページ: 686-691
  • DOI: 10.1007/s12185-020-02832-x
  • 査読あり
• [雑誌論文] 血液腫瘍モデル動物の現状と展望. In: 金倉譲 編集. 造血器腫瘍学（第2版）-基礎と臨床の最新研究動向-. II. 造血器腫瘍の基礎 (2020)
  • 著者名/発表者名: 小埜良一、野阪哲哉.
  • 雑誌名: 日本臨床 巻: 78 増刊号3 ページ: 152-158
• [学会発表] 新型コロナウイルスに対する次世代型鼻スプレーワクチン開発 (2022)
  • 著者名/発表者名: 野阪哲哉
  • 学会等名: 第64回日本小児神経学会学術集会
  • 招待講演
• [学会発表] ワクチン開発と今後の課題 (2021)
  • 著者名/発表者名: 野阪哲哉、福村正之、大塚順平
  • 学会等名: 第31回日本産業衛生学会全国協議会
  • 招待講演
• [学会発表] Tet1 is not necessarily essential for MLL-ENL-induced myeloid leukemia. (2020)
  • 著者名/発表者名: Ryoichi Ono, Masahiro Masuya, Makoto Shinmei, Satomi Ishii, Yuri Maegawa, Bishnu Devi Maharjan, Naoyuki Katayama, Tetsuya Nosaka.
  • 学会等名: 第82回日本血液学会学術集会
• [産業財産権] SARS-CoV-2 vaccine (2021)
  • 発明者名: 野阪、小埜、河岡、今井、山吉、福村、大塚
  • 権利者名: 三重大学、東京大学、バイオコモ株式会社
  • 産業財産権種類: 特許
  • 出願年月日: 2021
  • 外国
• [産業財産権] SARS-CoV-2 vaccine (2021)
  • 発明者名: 野阪 、小埜、河岡、今井、山吉、福村、大塚
  • 権利者名: 野阪 、小埜、河岡、今井、山吉、福村、大塚
  • 産業財産権種類: 特許
  • 出願年月日: 2021
  • 外国
• [産業財産権] SARS-CoV-2 vaccine (2020)
  • 発明者名: 野阪 哲哉、小埜 良一、福村 正之、大塚 順平
  • 権利者名: 野阪 哲哉、小埜 良一、福村 正之、大塚 順平
  • 産業財産権種類: 特許
  • 出願年月日: 2020
  • 外国