難治性がんサブタイプに対するCAR-T治療開発への多重ゲノム編集技術の応用

• 研究課題/領域番号: 20K21627
• 研究種目: 挑戦的研究(萌芽)
• 配分区分: 基金
• 審査区分: 中区分55:恒常性維持器官の外科学およびその関連分野
• 研究機関: 東京医科歯科大学
• 研究代表者: 田中 真二 東京医科歯科大学, 大学院医歯学総合研究科, 教授 (30253420)
• 研究分担者: 秋山 好光 東京医科歯科大学, 大学院医歯学総合研究科, 講師 (80262187) ; 島田 周 東京医科歯科大学, 大学院医歯学総合研究科, 助教 (20609705) ; 新部 彩乃 (樺嶋) 東京医科歯科大学, 大学院医歯学総合研究科, 助教 (20445448)
• 研究期間 (年度): 2020-07-30 – 2022-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2021年度)
• 配分額: 6,500千円 (直接経費: 5,000千円、間接経費: 1,500千円); 2021年度: 2,990千円 (直接経費: 2,300千円、間接経費: 690千円); 2020年度: 3,510千円 (直接経費: 2,700千円、間接経費: 810千円)
• キーワード: CAR-T / ゲノム編集 / 免疫チェックポイント / 免疫疲弊 / 難治性がん / 同系統移植モデル / 免疫抑制因子 / RNA編集

研究開始時の研究の概要

免疫疲弊には様々な免疫チェックポイントや疲弊誘導因子など複数が報告されており、どのような欠失の組み合わせが最も有効なのか解明されていない。高効率多重ゲノム編集技術は、この難題を打破することができる重要なツールであり、本研究により免疫疲弊の分子機序が解明されるだけでなく、CAR-T細胞の疲弊を回避し有効性を持続させるという臨床応用への展開が可能となる。前臨床試験には実臨床に適したモデルが必須であるが、当研究室では臨床病態を再現する正常免疫モデル構築のみならず、独自のスキルス胃癌マウスを開発している。難治性癌の治療開発に直結した研究課題として、高いオリジナリティーを認める。

研究成果の概要

次世代のがん免疫治療の１つとして、CAR-T細胞の応用が期待されているが、その効果は未だ限定的であり腫瘍免疫の多様性に応じた治療開発が急務となっている。本研究では高効率多重ゲノム編集技術を開発し、難治性がんに対する新規CAR-T細胞研究を展開した。当研究室にてマウスCAR-T細胞を構築し、免疫不全マウスに移植したマウス膵癌腫瘍に対する治療解析では、顕著な抗腫瘍効果を検出した。同系統正常免疫マウスに移植した腫瘍では、抗腫瘍効果が減弱することを見出し、その治療抵抗性遺伝子候補群を同定した。多重ゲノム編集にて検証した結果、同系統移植腫瘍モデルにおける治療効果が増強されることを明らかにした。

研究成果の学術的意義や社会的意義

ゲノム編集技術は研究分野のみならず、治療開発への応用が強く期待されている。本研究では、申請者が開発した高効率多重ゲノム編集技術をCAR-T細胞開発へ応用し、新規がん免疫治療に展開することを目的とする。本課題は、CAR-T細胞の生体内維持及び免疫応答の機序解明のみならず、難治性がん治療開発に直結した実践的研究である。その成果によって、免疫応答下ではCAR-Ｔ細胞に対する治療抵抗性メカニズムが存在することを見出し、治療抵抗性遺伝子候補の解析によって難治性がんを克服できる可能性が示唆されており、現在RNA編集技術の応用によって安全性が高い新規CARベクター開発を進めている。

研究成果

• [国際共同研究] Brown University/MD Anderson Cancer Center(米国)
• [国際共同研究] Institut Cochin INSERM(フランス)
• [国際共同研究] Seoul ASAN Medical Center/Seoul National University(韓国)
• [国際共同研究] Peking University(中国)
• [国際共同研究] Brown University/MD Anderson Cancer Center(米国)
• [国際共同研究] Cochin INSERM(フランス)
• [国際共同研究] Seoul ASAN Medical Center/Seoul National University(韓国)
• [国際共同研究] Peking University(中国)
• [雑誌論文] Somatostatin Receptor 2 Expression Profiles and Their Correlation with the Efficacy of Somatostatin Analogues in Gastrointestinal Neuroendocrine Tumors (2022)
  • 著者名/発表者名: Watanabe Hirofumi、Fujishima Fumiyoshi、Komoto Izumi、Imamura Masayuki、Hijioka Susumu、Hara Kazuo、Yatabe Yasushi、Kudo Atsushi、Masui Toshihiko、Tsuchikawa Takahiro、Sakamoto Kazuhiro、Shiga Hisashi、Nakamura Tomohiro、Nakaya Naoki、Motoi Fuyuhiko、Unno Michiaki、Sasano Hironobu
  • 雑誌名: Cancers 巻: 14 号: 5 ページ: 775-775
  • DOI: 10.1002/ags3.12458
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Genomic landscape of a mouse model of diffuse-type gastric adenocarcinoma (2022)
  • 著者名/発表者名: Zhang M, Sugita I, Komura D, Katoh H, Shimada S, Inazawa J, Tanaka S, Ishikawa S.
  • 雑誌名: Gastric Cancer 巻: 25 号: 1 ページ: 83-95
  • DOI: 10.1007/s10120-021-01226-0
  • NAID: 40022799738
  • 査読あり
• [雑誌論文] Functional assessment of miR-1291 in colon cancer cells (2022)
  • 著者名/発表者名: Wang J, Hirose H, Yokoyama Y, Ikeshima R, Tsujimura N, Bonkobara S, Takeda K, Hata T, Inoue A, Hiraki M, Ohtsuka M, Nishida N, Takahashi H, Haraguchi N, Tanaka S, Wu X, Mori M, Yamamoto H.
  • 雑誌名: International Journal of Oncology 巻: 60 号: 2 ページ: 13-13
  • DOI: 10.3892/ijo.2022.5303
  • 査読あり
• [雑誌論文] Molecular targeted drugs, comprehensive classification and preclinical models for the implementation of precision immune oncology in hepatocellular carcinoma. (2022)
  • 著者名/発表者名: Shimada S, Tanaka S.
  • 雑誌名: International Journal of Clinical Oncology 巻: - 号: 7 ページ: 1101-1109
  • DOI: 10.1007/s10147-022-02174-0
  • 査読あり
• [雑誌論文] Intrinsic activation of β-catenin signaling by CRISPR/Cas9-mediated exon skipping contributes to immune evasion in hepatocellular carcinoma (2021)
  • 著者名/発表者名: Akasu M, Shimada S, Kabashima A, Akiyama Y, Shimokawa M, Akahoshi K, Kudo A, Yamaoka S, Tanabe M, Tanaka S.
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 11 号: 1 ページ: 16732-16732
  • DOI: 10.1038/s41598-021-96167-0
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Arterial chemoembolisation with cisplatin versus epirubicin for hepatocellular carcinoma (ACE 500 study): A multicentre, randomised controlled phase 2/3 trial (2021)
  • 著者名/発表者名: Aramaki O, Takayama T, Moriguchi M, Sakamoto H, Yodono H, Kokudo N, Yamanaka N, Kawasaki S, Sasaki Y, Kubota K, Otsuji E, Tanaka S, Matsuyama Y, Fujii M, for the ACE500 study group.
  • 雑誌名: European Journal of Cancer 巻: 157 ページ: 373-382
  • DOI: 10.1016/j.ejca.2021.08.027
  • 査読あり
• [雑誌論文] Laparoscopic distal pancreatectomy in a patient with aberrant splenic artery originating from the superior mesenteric artery (2021)
  • 著者名/発表者名: Ishida H, Ishikawa Y, Akahoshi K, Ueda H, Morimoto K, Yamashita H, Ogawa K, Ono H, Kudo A, Tanaka S, Tanabe M.
  • 雑誌名: Medicine 巻: 100 号: 18 ページ: e25704-e25704
  • DOI: 10.1097/md.0000000000025704
  • 査読あり
• [雑誌論文] Prediction of early recurrence of pancreatic ductal adenocarcinoma after resection (2021)
  • 著者名/発表者名: Sugawara T, Ban D, Nishino J, Watanabe S, Ishikawa Y, Akahoshi K, Ogawa K, Ono H, Kudo A, Tanaka S, Tanabe M.
  • 雑誌名: PLOS ONE 巻: 16 号: 4 ページ: e0249885-e0249885
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0249885
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Inhibitor library screening identifies ispinesib as a new potential chemotherapeutic agent for pancreatic cancers (2021)
  • 著者名/発表者名: Murase Yoshiki、Ono Hiroaki、Ogawa Kosuke、Yoshioka Risa、Ishikawa Yoshiya、Ueda Hiroki、Akahoshi Keiichi、Ban Daisuke、Kudo Atsushi、Tanaka Shinji、Tanabe Minoru
  • 雑誌名: Cancer Science 巻: 112 号: 6 ページ: 4641-4654
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0252917
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] C646 inhibits G2/M cell cycle-related proteins and potentiates anti-tumoreffects in pancreatic cancer (2021)
  • 著者名/発表者名: Hiroaki Ono, Tomotaka Kato, Yoshiki Murase, Yutaro Nakamura, Yoshiya Ishikawa, Shuichi Watanabe, Keiichi Akahoshi, Toshiro Ogura, Kosuke Ogawa, Daisuke Ban, Atsushi Kudo, Yoshimitsu Akiyama, Shinji Tanaka, Hiromichi Ito, Minoru Tanabe
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 11 号: 1 ページ: 10078-10078
  • DOI: 10.1038/s41598-021-89530-8
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Inhibition of acid ceramidase elicits mitochondrial dysfunction and oxidative stress in pancreatic cancer cells (2021)
  • 著者名/発表者名: Taniai Tomohiko、Shirai Yoshihiro、Shimada Yohta、Hamura Ryoga、Yanagaki Mitsuru、Takada Naoki、Horiuchi Takashi、Haruki Koichiro、Furukawa Kenei、Uwagawa Tadashi、Tsuboi Kazuhito、Okamoto Yasuo、Shimada Shu、Tanaka Shinji、Ohashi Toya、Ikegami Toru
  • 雑誌名: Cancer Science 巻: 112 号: 11 ページ: 4570-4579
  • DOI: 10.1111/cas.15123
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Surgery after sunitinib administration to improve survival of patients with advanced pancreatic neuroendocrine neoplasms (2021)
  • 著者名/発表者名: Murase Yoshiki、Kudo Atsushi、Akahoshi Keiichi、Maekawa Aya、Ishikawa Yoshiya、Ueda Hiroki、Ogawa Kosuke、Ono Hiroaki、Tanaka Shinji、Tanabe Minoru
  • 雑誌名: Annals of Gastroenterological Surgery 巻: 5 号: 11 ページ: 692-700
  • DOI: 10.1111/cas.15134
  • 査読あり
• [雑誌論文] Hormonal tumor mapping for liver metastases of gastroenteropancreatic neuroendocrine neoplasms: a novel therapeutic strategy. (2021)
  • 著者名/発表者名: Maekawa A, Kudo A, Kishino Mitsuhiro, Murase Y, Watanabe S, Ishikawa Y, Ueda Hiroki, Akahoshi K, Ogawa K, Ono H, Tanaka S, Kinowaki Y, Tanabe M.
  • 雑誌名: Journal of Cancer Research and Clinical Oncology, in press 巻: - 号: 3 ページ: 931-941
  • DOI: 10.1007/s00432-021-03650-2
  • 査読あり
• [雑誌論文] Cytoplasmic RRM1 activation as an acute response to gemcitabine treatment is involved in drug resistance of pancreatic cancer cells (2021)
  • 著者名/発表者名: Kato Tomotaka、Ono Hiroaki、Fujii Mikiya、Akahoshi Keiichi、Ogura Toshiro、Ogawa Kosuke、Ban Daisuke、Kudo Atsushi、Tanaka Shinji、Tanabe Minoru
  • 雑誌名: PLOS ONE 巻: 16 号: 4 ページ: 0252917-0252917
  • DOI: 10.1007/s00432-021-03660-0
  • 査読あり
• [雑誌論文] Molecular and immunological paradigms of hepatocellular carcinoma: Special reference to therapeutic approaches (2021)
  • 著者名/発表者名: Kabashima A, Shimada S, Shimokawa M, Akiyama Y, Tanaka S.
  • 雑誌名: Journal of Hepato-Biliary-Pancreatic Sciences 巻: 28 号: 1 ページ: 62-75
  • DOI: 10.1002/jhbp.874
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Islet cell dedifferentiation is a pathologic mechanism of long-standing progression of type 2 diabetes. (2021)
  • 著者名/発表者名: Amo-Shiinoki K, Tanabe K, Hoshii Y, Matsui H, Harano R, Fukuda T, Takeuchi T, Bouchi R, Takagi T, Hatanaka M, Takeda K, Okuya S, Nishimura W, Kudo A, Tanaka S, Tanabe M, Akashi T, Yamada T, Ogawa Y, Ikeda E, Nagano H, Tanizawa Y.
  • 雑誌名: JCI Insight 巻: 6 号: 1 ページ: 143791-143791
  • DOI: 10.1172/jci.insight.143791
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Importance of Intestinal Environment and Cellular Plasticity of Islets in the Development of Postpancreatectomy Diabetes. (2021)
  • 著者名/発表者名: Fukuda T, Bouchi R, Takeuchi T, Amo-Shiinoki K, Kudo A, Tanaka S, Tanabe M, Akashi T, Hirayama K, Odamaki T, Igarashi M, Kimura I, Tanabe K, Tanizawa Y, Yamada T, Ogawa Y
  • 雑誌名: Diabetes Care 巻: 44(4) 号: 4 ページ: 1002-1011
  • DOI: 10.2337/dc20-0864
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Curative surgery and Ki-67 value rather than tumor differentiation predict the survival of patients with high-grade neuroendocrine neoplasms. (2021)
  • 著者名/発表者名: Asano D, Kudo A, Akahoshi K, Ogawa K, Ono H, Ban D, Tanaka S, Tanabe M.
  • 雑誌名: Annals of Surgery, in press 巻: -
  • 査読あり
• [雑誌論文] Laparoscopic distal pancreatectomy in a patient with aberrant splenic artery originating from the superior mesenteric artery (2021)
  • 著者名/発表者名: Ishida H, Ishikawa Y, Akahoshi K, Ueda H, Morimoto K, Yamashita H, Ogawa K, Ono H, Kudo A, Tanaka S, Tanabe M.
  • 雑誌名: Medicine, in press 巻: -
  • 査読あり
• [雑誌論文] A novel classification of portal venous tumor invasion to predict residual tumor status after surgery in patients with pancreatic neuroendocrine neoplasms. (2021)
  • 著者名/発表者名: Kato T, Kudo A, Ishikawa Y, Watanabe S, Akahoshi K, Ogawa K, Ono H, Ban D, Tanaka S, Tanabe M.
  • 雑誌名: Journal of Cancer Research and Clinical Oncology, in press 巻: -
  • 査読あり
• [雑誌論文] C646 inhibits G2/M cell cycle-related proteins and potentiates anti-tumor effects in pancreatic cancer. (2021)
  • 著者名/発表者名: Ono H, Kato T, Murase Y, Nakamura Y, Ishikawa Y, Watanabe S, Akahoshi K, Ogura T, Ogawa K, Daisuke Ban, Kudo A, Akiyama Y, Tanaka S, Ito H, Tanabe M.
  • 雑誌名: Scientific Reports, in press 巻: -
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Curative Surgery and Ki-67 Value Rather than Tumor Differentiation Predict the Survival of Patients with High-grade Neuroendocrine Neoplasms (2020)
  • 著者名/発表者名: Asano Daisuke、Kudo Atsushi、Akahoshi Keiichi、Maekawa Aya、Murase Yoshiki、Ogawa Kosuke、Ono Hiroaki、Ban Daisuke、Tanaka Shinji、Tanabe Minoru
  • 雑誌名: Annals of Surgery 巻: Publish Ahead of Print 号: 2 ページ: e108-e113
  • DOI: 10.1097/sla.0000000000004495
  • 査読あり
• [雑誌論文] Loss of ARID1A induces a stemness gene ALDH1A1 expression with histone acetylation in the malignant subtype of cholangiocarcinoma. (2020)
  • 著者名/発表者名: Yoshino J, Akiyama Y, Shimada S, Ogura T, Ogawa K, Ono H, Mitsunori Y, Ban D, Kudo A, Yamaoka S, Tanabe M, Tanaka S.
  • 雑誌名: Carcinogenesis 巻: in press 号: 6 ページ: 0000-0000
  • DOI: 10.1093/carcin/bgz179
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] Surgical oncology to develop novel targeted and immunotherapies for hepato-biliary-pancreatic cancer (Award Session) (2021)
  • 著者名/発表者名: Shinji Tanaka
  • 学会等名: 80th Annual Meeting of Japanese Cancer Association
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Stemness and heterogeneity of liver cancer (2021)
  • 著者名/発表者名: Shinji Tanaka
  • 学会等名: JSH International Liver Conference 2021
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] 多様性と科学の発展 (2021)
  • 著者名/発表者名: 田中真二
  • 学会等名: 第25回日本心療内科学会学術大会
  • 招待講演
• [学会発表] 肝臓外科からみた代謝関連肝癌の分子機序と治療戦略 (2021)
  • 著者名/発表者名: 田中真二、島田周、秋山好光、新部彩乃、波多野恵、下川雅弘、田邉稔、小川佳宏
  • 学会等名: 第7回肝臓と糖尿病・代謝研究会
  • 招待講演
• [学会発表] ゲノム医療・ゲノム編集時代における癌研究と治療展開（シンポジウム：基調講演） (2020)
  • 著者名/発表者名: 田中真二
  • 学会等名: 第56回日本肝臓学会総会
  • 招待講演
• [学会発表] ゲノム医療・ゲノム編集時代における難治性消化器がんの治療戦略（統合プログラム） (2020)
  • 著者名/発表者名: 田中真二、絹笠祐介、田邉稔
  • 学会等名: 第18回日本消化器外科学会大会
  • 招待講演
• [学会発表] ゲノム医療・ゲノム編集時代における複合免疫治療の開発と外科臨床研究の重要性（ワークショップ） (2020)
  • 著者名/発表者名: 田中真二、吉野潤、奥野圭佑、赤須雅文、金本栄美、渡辺秀一、伴大輔、工藤篤、絹笠祐介、田邉稔
  • 学会等名: 第75回日本消化器外科学会総会
• [備考] β-catenin活性化型肝がんの免疫回避機構を解明
  • URL: https://www.tmd.ac.jp/press-release/20210824-1/
• [備考] 第23回日本肝がん分子標的治療研究会（主催：オンライン）
  • URL: https://site2.convention.co.jp/kangan23/
• [備考] 分子腫瘍医学研究室ホームページ
  • URL: http://www.tmd.ac.jp/grad/monc/