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ドライバー遺伝子変異キナーゼのオルガネラ局在安定化機構の解明と新たな治療開発戦略

研究課題

研究課題/領域番号 20K21639
研究種目

挑戦的研究(萌芽)

配分区分基金
審査区分 中区分55:恒常性維持器官の外科学およびその関連分野
研究機関国立研究開発法人医薬基盤・健康・栄養研究所

研究代表者

西田 俊朗  国立研究開発法人医薬基盤・健康・栄養研究所, 医薬基盤研究所 細胞核輸送ダイナミクスプロジェクト, 客員研究員 (40263264)

研究分担者 小幡 裕希  国立研究開発法人国立がん研究センター, 研究所, ユニット長 (20609408)
黒川 量雄  国立研究開発法人理化学研究所, 光量子工学研究センター, 専任研究員 (40333504)
研究期間 (年度) 2020-07-30 – 2022-03-31
研究課題ステータス 完了 (2021年度)
配分額 *注記
6,500千円 (直接経費: 5,000千円、間接経費: 1,500千円)
2021年度: 3,120千円 (直接経費: 2,400千円、間接経費: 720千円)
2020年度: 3,380千円 (直接経費: 2,600千円、間接経費: 780千円)
キーワードドライバー遺伝子 / ゴルジ体 / タンパク分解 / ユビキチン化 / プロテアソーム / タンパク代謝 / driver mutation / proteosome / lysosome / autophagosome / ドライバー遺伝子変異 / オルガネラ
研究開始時の研究の概要

申請者らは、正常では細胞膜でシグナルを出すKITが、KIT変異を持つがん細胞では、低ユビキチン化状態でエンドソームやゴルジ体に停留し下流分子を恒常的に活性化し、肺癌ではEGFRの変異体はエンドソームで活性化している事を明らかにした。しかし、それら変異体が本来集積される場所以外に集積しかつ分解されない分子機構や、その分解代謝を促進する場合、どの様な経路や分解機構で代謝されるかは不明である。本研究では、超解像三次元イメージングと生化学的解析を組み合わせ、その分子機構を解明し、変異タンパクの分解誘導による新規治療戦術の開発基盤を造る。

研究成果の概要

GISTの変異KITや肺癌の変異EGFRは、それぞれゴルジ体やエンドソームに停留し活性化している。本研究ではその停留分子機構を解明し、分解誘導による新規治療開発の可能性を探る。
GISTの変異KITは、阻害剤A処理でゴルジ体からリソソームに移動し分解される。この際ユビキチン化も亢進する。一方、HSP90阻害剤を処理すると、プロテアソームでKIT分解がおこる。エンドソームに集積し活性化する変異EGFRでもHSP90阻害剤処理で分解が促進された。現在、これら阻害剤を処理した時の細胞内移動経路と処理機構を明らかにするためマルチカラー超解像三次元ライブイメージングで解析中である。

研究成果の学術的意義や社会的意義

ドライバー遺伝子変異を持つがん細胞では、その遺伝子産物は、正常タンパク質とは異なる場所に集積し、分解を逃れ長期に増殖シグナルを出し、がん化を促進している。本研究で、GISTの変異KITのオルガネラ停留には、特定の分子が関与していること、この分子を阻害すると変異KITは選択的に本来KITが分解を受けるリソソームに輸送され分解されることが解った。一方、タンパク質の3次元構造を変えるHSP90阻害剤処理では、異常タンパク質の細胞内処理機構が働き、プロテアソームでキナーゼの分解が進むことが解った。前者は腫瘍特異的で変異キナーゼに選択的で、今後、新しい標的治療薬開発の候補となり得る。

報告書

(3件)
  • 2021 実績報告書   研究成果報告書 ( PDF )
  • 2020 実施状況報告書
  • 研究成果

    (8件)

すべて 2021 2020

すべて 雑誌論文 (7件) (うち国際共著 4件、 査読あり 6件、 オープンアクセス 6件) 学会発表 (1件) (うち招待講演 1件)

  • [雑誌論文] FLT3-ITD transduces autonomous growth signals during its biosynthetic trafficking in acute myelogenous leukemia cells2021

    • 著者名/発表者名
      Yamawaki K, Shiina I, Murata T, Tateyama S, Maekawa Y, Niwa M, Shimonaka M, Okamoto K, Suzuki T, Nishida T, Abe R, Obata Y.
    • 雑誌名

      Sci Rep

      巻: 11 号: 1 ページ: 22678-22678

    • DOI

      10.1038/s41598-021-02221-2

    • URL

      https://pure.teikyo.jp/en/publications/96981d03-7101-4475-85d4-44ea93511707

    • 関連する報告書
      2021 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
  • [雑誌論文] Gastrointestinal stromal tumours.2021

    • 著者名/発表者名
      Blay, JY., Kang, YK., Nishida, T. von Mehren M.
    • 雑誌名

      Nat Rev Dis Primers

      巻: 7 号: 1 ページ: 22-22

    • DOI

      10.1038/s41572-021-00254-5

    • 関連する報告書
      2021 実績報告書
    • 査読あり / 国際共著
  • [雑誌論文] Targeted therapy for drug-tolerant persister cells after imatinib treatment for gastrointestinal stromal tumours2021

    • 著者名/発表者名
      Ishida T, Takahashi T, Kurokawa Y, Nishida T, Hirota S, Serada S, Fujimoto M, Naka T, Teranishi R, Saito T, Yamashita K, Tanaka K, Yamamoto K, Makino T, Yamasaki M, Nakajima K, Eguchi H, Doki Y.
    • 雑誌名

      Br J Cancer

      巻: 125 号: 13 ページ: 1511-1522

    • DOI

      10.3390/cancers13133158

    • 関連する報告書
      2021 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Characterization of the large‐scale Japanese patient‐derived xenograft (J‐PDX) library2021

    • 著者名/発表者名
      Yagishita Shigehiro、Kato Ken、Takahashi Mami、Imai Toshio、Yatabe Yasushi、Kuwata Takeshi、Suzuki Mikiko、Ochiai Atsushi、Ohtsu Atsushi、Shimada Kazuaki、Nishida Toshirou、Hamada Akinobu、Mano Hiroyuki
    • 雑誌名

      Cancer Science

      巻: 112 号: 6 ページ: 2454-2466

    • DOI

      10.1111/cas.14899

    • 関連する報告書
      2021 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] TAS-116 inhibits oncogenic KIT signalling on the Golgi in both imatinib-naive and imatinib-resistant gastrointestinal stromal tumours.2020

    • 著者名/発表者名
      Saito Y, Takahashi T, Obata Y, Nishida T, Ohkubo S, Nakagawa F, Serada S, Fujimoto M, Ohkawara T, Nishigaki T, Sugase T, Koh M, Ishida T, Tanaka K, Miyazaki Y, Makino T, Kurokawa Y, Nakajima K, Yamasaki M, Hirota S, Naka T, Mori M, Doki Y.
    • 雑誌名

      Br. J. Cancer.

      巻: 122 号: 5 ページ: 658-667

    • DOI

      10.1038/s41416-019-0688-y

    • 関連する報告書
      2020 実施状況報告書
    • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
  • [雑誌論文] MASTER KEY Project: Powering Clinical Development for Rare Cancers through a Platform Trial2020

    • 著者名/発表者名
      Okuma Hitomi S、Yonemori Kan、Narita Shoko N、Sukigara Tamie、Hirakawa Akihiro、Shimizu Toshio、Shibata Taro、Kawai Akira、Yamamoto Noboru、Nakamura Kenichi、Nishida Toshiro、Fujiwara Yasuhiro
    • 雑誌名

      Clinical Pharmacology & Therapeutics

      巻: - 号: 3 ページ: 596-605

    • DOI

      10.1002/cpt.1817

    • 関連する報告書
      2020 実施状況報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] A New Approach to Refractory GIST with Diverse Acquired Mutations.2020

    • 著者名/発表者名
      Nishida T, Doi T.
    • 雑誌名

      Lancet Oncol.

      巻: 21 号: 7 ページ: 864-865

    • DOI

      10.1016/s1470-2045(20)30209-6

    • 関連する報告書
      2020 実施状況報告書
    • オープンアクセス / 国際共著
  • [学会発表] 希少がん診療の現状2020

    • 著者名/発表者名
      西田俊朗
    • 学会等名
      令和2年度 第1回大阪府がん診療連携協議会
    • 関連する報告書
      2020 実施状況報告書
    • 招待講演

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公開日: 2020-08-03   更新日: 2023-01-30  

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