膀胱がんにおける脂肪酸の質の意義の解明：脂肪酸伸長酵素ELOVL6に着目して

• 研究課題/領域番号: 20K21643
• 研究種目: 挑戦的研究(萌芽)
• 配分区分: 基金
• 審査区分: 中区分56:生体機能および感覚に関する外科学およびその関連分野
• 研究機関: 筑波大学
• 研究代表者: 松坂 賢 筑波大学, 医学医療系, 教授 (70400679)
• 研究分担者: 小島 崇宏 愛知県がんセンター(研究所), 腫瘍制御学分野, 研究員 (40626892)
• 研究期間 (年度): 2020-07-30 – 2022-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2021年度)
• 配分額: 6,500千円 (直接経費: 5,000千円、間接経費: 1,500千円); 2021年度: 3,250千円 (直接経費: 2,500千円、間接経費: 750千円); 2020年度: 3,250千円 (直接経費: 2,500千円、間接経費: 750千円)
• キーワード: 脂肪酸 / FGFR3 / 細胞外微小環境 / リピドミクス

研究開始時の研究の概要

膀胱癌は尿路上皮癌の中では最も死亡率が高く、前立腺癌に次いで増加していることから、その有効な診断および治療法の確立が求められている。我々は、脂肪酸伸長酵素ELOVL6による脂肪酸鎖長の制御が膀胱癌の発がんや悪性進展に関与する可能性を見出した。本研究では、ELOVL6が膀胱癌でどのように高発現し、脂肪酸代謝や細胞の増殖・転移能獲得においてどのような役割を果たしているか、その分子基盤を解明することを目的とする。

研究成果の概要

本研究では、膀胱がんにおける脂肪酸伸長酵素ELOVL6の役割を明らかにし、膀胱がんの新規治療戦略の開発に繋げることを目的とした。非癌部に比べて膀胱癌部ではELOVL6の発現は有意に増加した。膀胱癌では変異や融合によるFGFR3の恒常的活性化が知られているが、活性化FGFR3遺伝子変異を有するヒト膀胱癌細胞株RT112およびJ82におけるELOVL6のノックダウンは細胞増殖を抑制した。RNA-seq解析および脂質メタボローム解析から、ELOVL6の阻害は細胞外微小環境を変化させる可能性が示唆された。

研究成果の学術的意義や社会的意義

多くのがんでは脂肪酸の新規合成が盛んであることから、この代謝経路ががん治療の新たな標的分子となる可能性が期待されている。本研究により、膀胱癌ではELOVL6の発現が亢進し、特に活性化FGFR3遺伝子変異を有する膀胱癌において細胞増殖能や腫瘍形成能に重要な役割を果たすこと、その分子機序として細胞外微小環境の変化が関与している可能性が示された。今後、さらに膀胱癌の増殖や悪性進展を促進する脂質分子種およびその作用機序を解明することにより、膀胱がんの病態の解明や新規治療法の開発が期待される。

研究成果

• [雑誌論文] CREBH regulation of lipid metabolism through multifaceted functions that improve arteriosclerosis. (2022)
  • 著者名/発表者名: Nakagawa Y, Matsuzaka T, Shimano H.
  • 雑誌名: J Diabetes Investig. 巻: Feb 5. 号: 7 ページ: 1129-1131
  • DOI: 10.1111/jdi.13766
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Morphological and functional adaptation of pancreatic islet blood vessels to insulin resistance is impaired in diabetic db/db mice. (2022)
  • 著者名/発表者名: Okajima Y, Matsuzaka T, Miyazaki S, Motomura K, Ohno H, Sharma R, Shimura T, Istiqamah N, Han SI, Mizunoe Y, Osaki Y, Iwasaki H, Yatoh S, Suzuki H, Sone H, Miyamoto T, Aita Y, Takeuchi Y, Sekiya M, Yahagi N, Nakagawa Y, Tomita T, Shimano H.
  • 雑誌名: Biochim Biophys Acta Mol Basis Dis. 巻: 1868(4) ページ: 166339-166339
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Intestinal microbe-dependent ω3 lipid metabolite αKetoA prevents inflammatory diseases in mice and cynomolgus macaques (2022)
  • 著者名/発表者名: Nagatake T, Kishino S, Urano E, et al.
  • 雑誌名: Mucosal Immunology 巻: 15 号: 2 ページ: 289-300
  • DOI: 10.1038/s41385-021-00477-5
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] FoxO-KLF15 pathway switches the flow of macronutrients under the control of insulin. (2021)
  • 著者名/発表者名: Takeuchi Y, Yahagi N, Aita Y, Mehrazad-Saber Z, Ho MH, Huyan Y, Murayama Y, Shikama A, Masuda Y, Izumida Y, Miyamoto T, Matsuzaka T, Kawakami Y, Shimano H.
  • 雑誌名: iScience. 巻: 24(12) ページ: 103446-103446
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] ELOVL2 promotes cancer progression by inhibiting cell apoptosis in renal cell carcinoma (2021)
  • 著者名/発表者名: Tanaka Ken、Kandori Shuya、Sakka Shotaro、Nitta Satoshi、Tanuma Kozaburo、Shiga Masanobu、Nagumo Yoshiyuki、Negoro Hiromitsu、Kojima Takahiro、Mathis Bryan、Shimazui Toru、Watanabe Makoto、Sato Taka-Aki、Miyamoto Takafumi、Matsuzaka Takashi、Shimano Hitoshi、Nishiyama Hiroyuki
  • 雑誌名: Oncology Reports 巻: 47 号: 2 ページ: 23-23
  • DOI: 10.3892/or.2021.8234
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Enterohepatic Transcription Factor CREB3L3 Protects Atherosclerosis via SREBP Competitive Inhibition (2021)
  • 著者名/発表者名: Nakagawa Yoshimi、Wang Yunong、Han Song-iee、Okuda Kanako、Oishi Asayo、Yagishita Yuka、Kumagai Kae、Ohno Hiroshi、Osaki Yoshinori、Mizunoe Yuhei、Araki Masaya、Murayama Yuki、Iwasaki Hitoshi、Konishi Morichika、Itoh Nobuyuki、Matsuzaka Takashi、Sone Hirohito、Yamada Nobuhiro、Shimano Hitoshi
  • 雑誌名: Cellular and Molecular Gastroenterology and Hepatology 巻: 11 号: 4 ページ: 949-971
  • DOI: 10.1016/j.jcmgh.2020.11.004
  • NAID: 120006939158
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Role of fatty acid elongase Elovl6 in the regulation of energy metabolism and pathophysiological significance in diabetes. (2020)
  • 著者名/発表者名: Matsuzaka T.
  • 雑誌名: Diabetol Int. 巻: 12(1) 号: 1 ページ: 68-73
  • DOI: 10.1007/s13340-020-00481-3
  • NAID: 130007992492
  • 査読あり
• [雑誌論文] Oxidative stress and Liver X Receptor agonist induce hepatocellular carcinoma in Non‐alcoholic steatohepatitis model (2020)
  • 著者名/発表者名: Shimizu Yoshio、Tamura Takafumi、Kemmochi Akira、Owada Yohei、Ozawa Yusuke、Hisakura Katsuji、Matsuzaka Takashi、Shimano Hitoshi、Nakano Noriyuki、Sakashita Shingo、Oda Tatsuya、Ohkohchi Nobuhiro
  • 雑誌名: Journal of Gastroenterology and Hepatology 巻: 36 号: 3 ページ: 800-810
  • DOI: 10.1111/jgh.15239
  • NAID: 120007165441
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] A new perspective on type 2 diabetes, dyslipidemia, and non-alcoholic fatty liver disease. (2020)
  • 著者名/発表者名: Matsuzaka T, Shimano H.
  • 雑誌名: J Diabetes Investig. 巻: in press 号: 3 ページ: 532-534
  • DOI: 10.1111/jdi.13258
  • NAID: 120007165450
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] 脂肪酸伸長酵素Elovl6による脂質の質の制御とメタボリックシンドローム (2021)
  • 著者名/発表者名: 松坂賢
  • 学会等名: 第94回日本生化学大会
  • 招待講演
• [学会発表] in vivo live imaging による膵ランゲルハンス氏島の血流解析 (2021)
  • 著者名/発表者名: 松坂賢、岡島由佳、宮崎俊、本村香織、富田勉、島野仁
  • 学会等名: 第64回日本糖尿病学会年次学術集会
• [学会発表] in vivo live imaging による膵ランゲルハンス氏島の血流解析 (2021)
  • 著者名/発表者名: 松坂賢、岡島由佳、宮崎俊、本村香織、富田勉、島野仁
  • 学会等名: 第94回日本内分泌学会学術総会
• [学会発表] 脂肪酸伸長酵素Elovl6による脂肪酸の質の制御と生活習慣病 (2021)
  • 著者名/発表者名: 松坂 賢
  • 学会等名: 日本薬学会第141年会
  • 招待講演
• [学会発表] セラミドの脂肪酸鎖長によるインスリン感受性制御機構と血中脂質 (2020)
  • 著者名/発表者名: 松坂 賢、島野 仁
  • 学会等名: 第62回日本脂質生化学会
  • 招待講演
• [学会発表] セラミドの脂肪酸分子種によるプロテインホスファターゼ2Aの活性制御機構：脂肪酸伸長酵素Elovl6の重要性とインスリン感受性における意義 (2020)
  • 著者名/発表者名: 松坂 賢、島野 仁
  • 学会等名: 第93回日本生化学会大会
  • 招待講演
• [備考] 松坂研究室
  • URL: https://sites.google.com/view/matsuzakalab-tsukuba/home
• [備考] 筑波大学医学医療系松坂研究室
  • URL: https://sites.google.com/view/matsuzakalab-tsukuba/home