モデルマウスを用いた免疫代謝解析に基づく頭頸部癌に対する抗腫瘍免疫活性化法の開発

• 研究課題/領域番号: 20K21648
• 研究種目: 挑戦的研究(萌芽)
• 配分区分: 基金
• 審査区分: 中区分56:生体機能および感覚に関する外科学およびその関連分野
• 研究機関: 金沢大学
• 研究代表者: 脇坂 尚宏 金沢大学, 医学系, 協力研究員 (70377414)
• 研究期間 (年度): 2020-07-30 – 2024-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2023年度)
• 配分額: 6,370千円 (直接経費: 4,900千円、間接経費: 1,470千円); 2022年度: 2,340千円 (直接経費: 1,800千円、間接経費: 540千円); 2021年度: 2,210千円 (直接経費: 1,700千円、間接経費: 510千円); 2020年度: 1,820千円 (直接経費: 1,400千円、間接経費: 420千円)
• キーワード: 免疫代謝 / 頭頸部癌 / ミトコンドリア代謝経路 / 免疫プロフィール / TLR4経路 / 動物モデル / モデルマウス / 腫瘍免疫 / リンパ球

研究開始時の研究の概要

近年、免疫担当細胞で代謝が促進すると機能が向上することが指摘されている。一方、癌
組織では抗腫瘍免疫の主役であるTリンパ球の解糖系代謝と抗腫瘍活性がともに低下してい
ることが報告されている。本研究ではモデルマウスを作成して頭頸部癌の個々の患者のTリンパ球の代謝を解析し、その結果に基づいてTリンパ球の代謝を促進する薬剤を免疫療法と併用してその抗腫瘍効果を評価する。さらに、癌組織のリンパ流が最初に流入するセンチネルリンパ節のTリンパ球の代謝を促進する薬剤を選択し、リンパ節転移を抑制する効果も評価する。

研究実績の概要

昨年度に引き続き中咽頭癌における免疫代謝状態を評価するためのツールとして、腫瘍免疫関連因子と代謝関連遺伝子の発現について解析を進めた。マイクロアレイによる解析に加えて、空間解析技術を用いた新しい解析手法により腫瘍とその周辺の扁桃組織における免疫関連遺伝子と代謝関連遺伝子の発現をさらに解析した。追加した解析項目は、糖代謝・脂肪酸代謝・脂質代謝・ミトコンドリア代謝・TCA回路・活性酸素種、とした。その結果、前年の前転移ニッチ形成を促進する因子、高内皮細静脈などいわゆるホーミングを促進する因子等に加え、免疫細胞におけるミトコンドリア代謝に関わる因子が転移の有無とよく相関することが判明した。ミトコンドリアに関する機能のうち、特に、TLR4に関わる経路とミトコンドリア生合成に関わる経路が免疫代謝に深く関与していた。今後の免疫代謝状態やその変化を経時的に評価するための有用な情報が得られ、今後、これらの経路を中心に解析を進める根拠と中咽頭癌の免疫代謝に関する新たな切口ができた。また、本研究の成果は腫瘍組織内の腫瘍免疫状態を簡便に推定し、腫瘍免疫を活性化するための薬剤を考える手がかりを与える。これらの研究成果は英語論文に発表し、従来の研究目的であった免疫代謝機構の解明を達成することができた。
一方、本年も当初計画していたPBMC-PDXマウスの作成は達成できなかった。コロナ禍の影響もあり、動物実験系については十分な作業を行うことができなかった。

研究成果

• [雑誌論文] Lymph node metastasis regulation by peritumoral tonsillar tissue mitochondria-related pathway activation in oropharyngeal cancer (2024)
  • 著者名/発表者名: Wakisaka Naohiro、Moriyama-Kita Makiko、Kondo Satoru、Kobayashi Eiji、Ueno Takayoshi、Nakanishi Yosuke、Endo Kazuhira、Sugimoto Hisashi、Yoshizaki Tomokazu
  • 雑誌名: PLOS ONE 巻: 19 号: 2 ページ: e0299750-e0299750
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0299750
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Immune-Related Gene Expression Profile at Peritumoral Tonsillar Tissue Is Modified by Oropharyngeal Cancer Nodal Status (2023)
  • 著者名/発表者名: Wakisaka Naohiro、Moriyama-Kita Makiko、Kondo Satoru、Kobayashi Eiji、Ueno Takayoshi、Nakanishi Yosuke、Endo Kazuhira、Sugimoto Hisashi、Yoshizaki Tomokazu
  • 雑誌名: The American Journal of Pathology 巻: 193 号: 8 ページ: 1006-1012
  • DOI: 10.1016/j.ajpath.2023.04.010
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Macroscopic and multiple metastases in sentinel lymph node biopsy are respectively associated with poor prognosis in early oral cancer (2023)
  • 著者名/発表者名: Kondo Takahito、Tsukahara Kiyoaki、Kawakita Daisuke、Yoshimoto Seiichi、Miura Kouki、Sugasawa Masashi、Chikamatsu Kazuaki、Matsuzuka Takashi、Oze Isao、Kitamura Morimasa、Murakami Yoshiko、Otozai Shinji、Shinozaki Takeshi、Ohba Shinichi、Araki Koji、Mizumachi Takatsugu、et al
  • 雑誌名: International Journal of Clinical Oncology 巻: 28 号: 4 ページ: 512-520
  • DOI: 10.1007/s10147-023-02305-1
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Repression of DERL3 via DNA methylation by Epstein-Barr virus latent membrane protein 1 in nasopharyngeal carcinoma (2022)
  • 著者名/発表者名: Kondo S, Okabe A, Nakagawa T, Matsusaka K, Fukuyo M, Rahmutulla B, Dochi H, Mizokami H, Kitagawa Y, Kurokawa T, Mima M, Endo K, Sugimoto H, Wakisaka N, Misawa K, Yoshizaki T, Kaneda A.
  • 雑誌名: Biochimica et Biophysica Acta - Molecular Basis of Disease 巻: 1869(2) 号: 2 ページ: 166598-166598
  • DOI: 10.1016/j.bbadis.2022.166598
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Protein Farnesylation on Nasopharyngeal Carcinoma, Molecular Background and Its Potential as a Therapeutic Target (2022)
  • 著者名/発表者名: Kobayashi Eiji、Kondo Satoru、Dochi Hirotomo、Moriyama-Kita Makiko、Hirai Nobuyuki、Komori Takeshi、Ueno Takayoshi、Nakanishi Yosuke、Hatano Miyako、Endo Kazuhira、Sugimoto Hisashi、Wakisaka Naohiro、Yoshizaki Tomokazu
  • 雑誌名: Cancers 巻: 14 号: 12 ページ: 2826-2826
  • DOI: 10.3390/cancers14122826
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Estrogen induces the expression of <scp>EBV</scp> lytic protein <scp>ZEBRA</scp> , a?marker of poor prognosis in nasopharyngeal carcinoma (2022)
  • 著者名/発表者名: Dochi H、Kondo S、Murata T、Fukuyo M、Nanbo A、Wakae K、Jiang P、Hamabe T、Tanaka M、Nishiuchi T、Mizokami H、Moriyama M、Kobayashi E、Hirai N、Komori T、Ueno T、Nakanishi Y、Hatano M、Endo K、Sugimoto H、Wakisaka N、Juang H、Muramatsu M、Kaneda A、Yoshizaki T
  • 雑誌名: Cancer Science 巻: 113 号: 8 ページ: 2862-2877
  • DOI: 10.1111/cas.15440
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] EBV genome variations enhance clinicopathological features of nasopharyngeal carcinoma in a non‐endemic region (2022)
  • 著者名/発表者名: Kondo Satoru、Okuno Yusuke、Murata Takayuki、Dochi Hirotomo、Wakisaka Naohiro、Mizokami Harue、Moriyama‐Kita Makiko、Kobayashi Eiji、Kano Makoto、Ueno Takayoshi、et al.
  • 雑誌名: Cancer Science 巻: 113 号: 7 ページ: 2446-2456
  • DOI: 10.1111/cas.15381
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Intra-arterial chemotherapy targeting metastatic cervical lymph nodes in head and neck cancer (2021)
  • 著者名/発表者名: Murono S, Komori T, Endo K, Kondo S, Wakisaka N, Yoshizaki T.
  • 雑誌名: Acta Otolaryngol 巻: 141 号: 12 ページ: 1063-1069
  • DOI: 10.1080/00016489.2021.2003858
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] In Response to Low Skeletal Muscle Mass Is a Risk Factor for Aspiration Pneumonia (2021)
  • 著者名/発表者名: Endo Kazuhira、Ueno Takayoshi、Hirai Nobuyuki、Komori Takeshi、Nakanishi Yosuke、Kondo Satoru、Wakisaka Naohiro、Yoshizaki Tomokazu
  • 雑誌名: The Laryngoscope 巻: 132 号: 2
  • DOI: 10.1002/lary.29792
  • 査読あり
• [雑誌論文] Epstein?Barr Virus LMP1 Induces Soluble PD-L1 in Nasopharyngeal Carcinoma (2021)
  • 著者名/発表者名: Kase Kina、Kondo Satoru、Wakisaka Naohiro、Dochi Hirotomo、Mizokami Harue、Kobayashi Eiji、Kano Makoto、Komori Takeshi、Hirai Nobuyuki、Ueno Takayoshi、Nakanishi Yosuke、Hatano Miyako、Endo Kazuhira、Moriyama-Kita Makiko、Sugimoto Hisashi、Yoshizaki Tomokazu
  • 雑誌名: Microorganisms 巻: 9 号: 3 ページ: 603-603
  • DOI: 10.3390/microorganisms9030603
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Xenografts derived from patients with head and neck cancer recapitulate patient tumour properties (2021)
  • 著者名/発表者名: Makita Haruna、Endo Kazuhira、Kasahara Yoshiya、Nakata Asuka、Moriyama?kita Makiko?、Ishikawa Kazuya、Ueno Takayoshi、Nakanishi Yosuke、Kondo Satoru、Wakisaka Naohiro、Gotoh Noriko、Yoshizaki Tomokazu
  • 雑誌名: Oncology Letters 巻: 21 号: 5 ページ: 385-385
  • DOI: 10.3892/ol.2021.12646
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [学会発表] 上咽頭癌におけるEBV-LMP1によるDNAメチル化誘導機構の網羅的解析 (2022)
  • 著者名/発表者名: 近藤悟, 溝上晴恵, 土地宏朋, 上野貴雄, 中西庸介, 遠藤一平, 脇坂尚宏, 吉崎智一
  • 学会等名: 日本耳鼻咽喉科頭頸部外科学会
• [学会発表] 遺伝子発現プロフィールの解析による中咽頭癌の転移有無予測法の開発 (2021)
  • 著者名/発表者名: 脇坂尚宏・吉崎智一
  • 学会等名: 第23回 SNNS研究会