| 研究課題/領域番号 |
20K21659
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| 研究種目 |
挑戦的研究(萌芽)
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| 配分区分 | 基金 |
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| 審査区分 |
中区分56:生体機能および感覚に関する外科学およびその関連分野
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| 研究機関 | 奈良県立医科大学 |
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研究代表者 |
國安 弘基 奈良県立医科大学, 医学部, 教授 (00253055)
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| 研究分担者 |
谷 里奈 奈良県立医科大学, 医学部, 講師 (20783872)
岸 真五 奈良県立医科大学, 医学部附属病院, 研究員 (50790341)
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| 研究期間 (年度) |
2020-07-30 – 2024-03-31
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| 研究課題ステータス |
完了 (2023年度)
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| 配分額 *注記 |
6,240千円 (直接経費: 4,800千円、間接経費: 1,440千円)
2022年度: 2,210千円 (直接経費: 1,700千円、間接経費: 510千円)
2021年度: 1,820千円 (直接経費: 1,400千円、間接経費: 420千円)
2020年度: 2,210千円 (直接経費: 1,700千円、間接経費: 510千円)
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| キーワード | 骨肉腫 / ミトトランスファー / 薬剤耐性 / 幹細胞性 / NFｋBシグナル / HKGB1 / ミトコンドリア / ミトコンドリアトランスファー / HMGB1 / がん細胞 / ミトコンドリア移行 / 化学療法 / 間葉系幹細胞 |
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| 研究開始時の研究の概要 |
本研究では、抗がん剤処理を受けた骨肉腫細胞が間葉系幹細胞からミトコンドリア移行を受けることで、細胞死から免れ薬剤耐性を獲得するという現象の機序を解明し、その阻害法を発見することによりより有効な骨肉腫治療を可能にする。骨肉腫は、化学療法や分子標的治療の選択肢は未だに乏しく、手術的病変摘出への根治性の高い要求から機能温存に高いハードルが存在する。化学療法の奏効性を高めることは、骨肉腫に罹患する多くの若年者の身体機能の保全を可能にし、将来の社会的活動を担保することにつながると期待される。
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| 研究実績の概要 |
本年度は、ヒト骨肉腫細胞を用いて、ミトトランスファーについて検討を行った。HMGB1は核内タンパクであるが、細胞障害に伴い酸化されて放出され、損傷組織での炎症、組織修復に関与する。悪性腫瘍においても抗がん剤治療後のがん組織にMSCを誘引し癌細胞の生存に寄与することが報告されているがその機序は明らかでない。Doxorubicin（DOX）およびCisplatin（CDDP）によって腫瘍細胞から放出される酸化型のHMGB1が、間葉系幹細胞(MSC)から骨肉腫細胞へのmitochondria移行(mitochondria transfer、MT)を誘導し耐性に寄与することを見出した。ヒト骨肉腫細胞SaOS2, U2OSとMSCを共培養し、DXR,CDDPで処理したところMTがcontrolに比べ、優位に誘導された。この時腫瘍内のmitochondria由来活性酸素は減少し、腫瘍細胞の耐性化がみられた。次にHMGB1抗体を作成した。SaOS2, U2OS骨肉腫細胞株を用いてこの抗体がHMGB1を中和するか検討した。骨肉腫細胞株をDOXで処理したところ上清のHMGB1濃度が上昇し、抗体を低下したことからDOX（1μM）によってHMGB1が放出され、抗体で中和されていると考えられた。この抗HMGB1抗体は抗がん剤処理時のMTの誘導を著しく抑制した。またこの際、MSCによるROSの減少、抗がん剤耐性が解除された。Mitochondria transferはdonor細胞のMiro1, Cx43の発現量と相関した。最後にMSCを還元型HMGB1及び酸化型HMGB1で処理したところ酸化型HMGB１でのみMT関連遺伝子の発現上昇が確認された。今回の結果から化学療法時の障害で放出される酸化型HMGB1が、MSCによるMTを誘導し抗がん剤抵抗性に寄与すると考えられた。
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