ウイルス感染モデルを用いた嗅覚神経系の免疫機構の解明

• 研究課題/領域番号: 20K21666
• 研究種目: 挑戦的研究(萌芽)
• 配分区分: 基金
• 審査区分: 中区分56:生体機能および感覚に関する外科学およびその関連分野
• 研究機関: 国立感染症研究所
• 研究代表者: 永田 典代 国立感染症研究所, 感染病理部, 室長 (30270648)
• 研究期間 (年度): 2020-07-30 – 2024-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2023年度)
• 配分額: 6,370千円 (直接経費: 4,900千円、間接経費: 1,470千円); 2021年度: 3,120千円 (直接経費: 2,400千円、間接経費: 720千円); 2020年度: 3,250千円 (直接経費: 2,500千円、間接経費: 750千円)
• キーワード: コクサッキーウイルス / SARS-CoV-2 / 嗅覚神経系 / マウスモデル / 神経向性ウイルス / 動物モデル / コロナウイルス / ウイルス感染症

研究開始時の研究の概要

本研究では、経気道感染症における嗅神経系へのウイルス感染とその免疫機構を探索することを目的とする。感染モデルとして、コクサッキーウイルスB2（CVB2）重症例から分離された株の病原性を利用する。この感染マウスモデルでは、CVB2感染によって嗅球炎を発症するが、マウス脳実質への拡大は殆どの個体で認められない。本モデルを利用して、経気道感染ウイルスに対する重要な免疫認識システムの一つとしての嗅覚神経系の役割を明らかにしたい。

研究成果の概要

呼吸器感染症ウイルスの嗅覚神経系や中枢神経系における感染病変と宿主応答について病理学的に明らかにすることを目的とした。具体的には、コクサッキーウイルスB2とSARS-CoV-2感染動物の上気道、嗅覚神経系や中枢神経系におけるウイルス感染動態や免疫応答について病理学的に比較解析した。まず、マウス上気道において二つのウイルスのレセプター分子の局在は、免疫組織化学的に大きく異なることが明らかとなった。これに相関して二つのウイルス感染局在と動態は相違した。嗅球組織内に侵入したコクサッキーウイルスB2は、組織学的には主にミクログリアとアストログリアによってその拡大が阻止されていることが示された。

研究成果の学術的意義や社会的意義

ヒトに上気道炎を引き起こすウイルスの中にはコクサッキーウイルス、エコーウイルス、あるいはH5N1インフルエンザなど神経向性を潜在的 に持つウイルスが多く存在し、その機構の解明は重要な課題であった。また、COVID-19の急性期のみならず罹患後の後遺症として嗅覚異常を訴える者は多いとされている。それぞれのウイルスの嗅覚組織におけるウイルス感染動態と免疫応答を明らかにすることで治療法・予防法の開発に貢献できると期待される。

研究成果

• [雑誌論文] High-throughput isolation of SARS-CoV-2 nucleocapsid antibodies for improved antigen detection (2023)
  • 著者名/発表者名: Fujisawa M, Adachi Y, Onodera T, Shiwa-Sudo N, Iwata-Yoshikawa N, Nagata N, Suzuki T, Takeoka S, Takahashi Y.
  • 雑誌名: Biochemical and Biophysical Research Communications 巻: 673 ページ: 114-120
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2023.06.067
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Saturation time of exposure interval for cross-neutralization response to SARS-CoV-2: Implications for vaccine dose interval (2023)
  • 著者名/発表者名: Miyamoto Sho、Shiwa-Sudo Nozomi、Iwata-Yoshikawa Naoko、Sakai Yusuke、Nagata Noriyo、Arashiro Takeshi、Ainai Akira、Moriyama Saya、Kishida Noriko、Watanabe Shinji、Nojima Kiyoko、Seki Yohei、Mizukami Takuo、Hasegawa Hideki、Ebihara Hideki、Fukushi Shuetsu、Suzuki Tadaki
  • 雑誌名: iScience 巻: 26 号: 5 ページ: 106694-106694
  • DOI: 10.1016/j.isci.2023.106694
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Impact of Reinfection with SARS-CoV-2 Omicron Variants in Previously Infected Hamsters (2023)
  • 著者名/発表者名: Shiwa-Sudo Nozomi、Sakai Yusuke、Iwata-Yoshikawa Naoko、Watanabe Shinji、Yamada Souichi、Kuroda Yudai、Yamamoto Tsukasa、Shirakura Masayuki、Fujisaki Seiichiro、Miyazaki Kaya、Miura Hideka、Nagata Shiho、Fukushi Shuetsu、Maeda Ken、Hasegawa Hideki、Suzuki Tadaki、Nagata Noriyo
  • 雑誌名: Journal of Virology 巻: 97 号: 1 ページ: 1-21
  • DOI: 10.1128/jvi.01366-22
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] エンテロウイルスによる多様な神経感染症： 動物モデルから得られた知見 (2022)
  • 著者名/発表者名: 永田 典代
  • 雑誌名: 神経感染症 巻: 27 号: 1 ページ: 90
  • DOI: 10.34397/jsnd.27.1_90
  • ISSN: 1348-2718, 2435-2225
  • オープンアクセス
• [雑誌論文] Essential role of TMPRSS2 in SARS-CoV-2 infection in murine airways (2022)
  • 著者名/発表者名: Iwata-Yoshikawa N, Kakizaki M, Shiwa-Sudo N, Okura T, Tahara M, Fukushi S, Maeda K, Kawase M, Asanuma H, Tomita Y, Takayama I, Matsuyama S, Shirato K, Suzuki T, Nagata N, Takeda M.
  • 雑誌名: Nat Commun . 2 巻: 13 号: 1 ページ: 6100-6100
  • DOI: 10.1038/s41467-022-33911-8
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Isolation of human monoclonal antibodies with neutralizing activity to a broad spectrum of SARS-CoV-2 viruses including the Omicron variants (2022)
  • 著者名/発表者名: Ueno M, Iwata-Yoshikawa N, Matsunaga A, Okamura T, Saito S, Ashida S, Yoshida I, Nagashima M, Asakura H, Yaoita Y, Suzuki J, Sadamasu K, Yoshimura K, Kutsuna S, Shiwa-Sudo N, Nagata N, Suzuki T, Suzuki A, Okamoto M, Kimura M, Ohmagari N, Miura R, Ishizaka Y
  • 雑誌名: Antiviral Research 巻: 201 ページ: 105297-105297
  • DOI: 10.1016/j.antiviral.2022.105297
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Neutralizing-antibody-independent SARS-CoV-2 control correlated with intranasal-vaccine-induced CD8+ T?cell responses (2022)
  • 著者名/発表者名: Ishii H, Nomura T, Yamamoto H, Nishizawa M, Thu Hau TT, Harada S, Seki S, Nakamura-Hoshi M, Okazaki M, Daigen S, Kawana-Tachikawa A, Nagata N, Iwata-Yoshikawa N, Shiwa N, Suzuki T, Park ES, Ken M, Onodera T, Takahashi Y, Kusano K, Shimazaki R, Suzaki Y, Ami Y, Matano T
  • 雑誌名: Cell Reports Medicine 巻: 3 号: 2 ページ: 100520-100520
  • DOI: 10.1016/j.xcrm.2022.100520
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] A lethal mouse model for evaluating vaccine-associated enhanced respiratory disease during SARS-CoV-2 infection (2022)
  • 著者名/発表者名: Iwata-Yoshikawa Naoko、Shiwa Nozomi、Sekizuka Tsuyoshi、Sano Kaori、Ainai Akira、Hemmi Takuya、Kataoka Michiyo、Kuroda Makoto、Hasegawa Hideki、Suzuki Tadaki、Nagata Noriyo
  • 雑誌名: Science Advances 巻: 8 号: 1 ページ: 1-17
  • DOI: 10.1126/sciadv.abh3827
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] A SARS-CoV-2 antibody broadly neutralizes SARS-related coronaviruses and variants by coordinated recognition of a virus-vulnerable site (2021)
  • 著者名/発表者名: Onodera T, Kita S, Adachi Y, Moriyama S, Sato A, Nomura T, Sakakibara S, Inoue T, Tadokoro T, Anraku Y, Yumoto K, Tian C, Fukuhara H, Sasaki M, Orba Y, Shiwa N, Iwata N, Nagata N, Suzuki T, others, and Takahashi Y
  • 雑誌名: Immunity 巻: 54 号: 10 ページ: 2385-2398
  • DOI: 10.1016/j.immuni.2021.08.025
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Subacute SARS-CoV-2 replication can be controlled in the absence of CD8+?T cells in?cynomolgus?macaques (2021)
  • 著者名/発表者名: Nomura T, Yamamoto H, Nishizawa M, Hau TTT, Harada S, Ishii H, Seki S, Nakamura-Hoshi M, Okazaki M, Daigen S, Kawana-Tachikawa A, Nagata N, Iwata-Yoshikawa N, Shiwa N, Iida S, Katano H, Suzuki T, Park ES, Maeda K, Suzaki Y, Ami Y, Matano T
  • 雑誌名: PLOS Pathogens 巻: 17 号: 7 ページ: 1-16
  • DOI: 10.1371/journal.ppat.1009668
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] マウス継代SARS-CoV-2を利用したLong COVIDラットモデルへの応用の試み (2023)
  • 著者名/発表者名: 宮崎かや, 志和(須藤)希, 岩田(吉河)奈織子, 坂井祐介, 鈴木忠樹, 長谷川秀樹, 永田典代
  • 学会等名: 第70回日本ウイルス学会学術集会
• [学会発表] OVA誘発性気道アレルギーマウスモデルにおけるSARS-CoV-2感染と宿主応答 (2023)
  • 著者名/発表者名: 池谷隆男, 岩田(吉河)奈織子, 坂井祐介, 志和(須藤)希, 大園誠也, 鈴木忠樹, 永田典代
  • 学会等名: 第70回日本ウイルス学会学術集会
• [学会発表] 動物モデルから理解するエムポックス（サル痘）の病理 (2023)
  • 著者名/発表者名: 永田典代
  • 学会等名: 第166回日本獣医学会学術集会
  • 招待講演
• [学会発表] エンテロウイルスによる多様な神経感染症：動物モデルから得られた知見 (2021)
  • 著者名/発表者名: 永田典代
  • 学会等名: 第25回日本神経感染症学会総会・学術大会 基礎委員会セッション「神経感染症の基礎」
  • 招待講演