個別化医療を目指したゲノムコホートにおける統合HLAタイピング情報の有益性の検討

• 研究課題/領域番号: 20K21705
• 研究種目: 挑戦的研究(萌芽)
• 配分区分: 基金
• 審査区分: 中区分58:社会医学、看護学およびその関連分野
• 研究機関: 金沢大学
• 研究代表者: 細道 一善 金沢大学, 医学系, 准教授 (50420948)
• 研究期間 (年度): 2020-07-30 – 2022-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2021年度)
• 配分額: 6,500千円 (直接経費: 5,000千円、間接経費: 1,500千円); 2021年度: 2,600千円 (直接経費: 2,000千円、間接経費: 600千円); 2020年度: 3,900千円 (直接経費: 3,000千円、間接経費: 900千円)
• キーワード: HLA遺伝子 / 個別化医療 / コホート研究 / コホート / HLA / ゲノムコホート / 集団遺伝学 / 免疫遺伝学

研究開始時の研究の概要

HLA領域はヒトゲノムの中で最も多型性に富み、これまでにゲノムワイド関連解析(GWAS)により多くの疾患や形質と関連することが報告されている。しかし、GWASの研究デザインにおいてHLA領域にはSNPが設定されていないゲノムの空白領域が多く認められ、詳細にHLA領域を解析するには、これに特化したアプローチが必要となる。本研究はヒトの疾患や形質において重要な遺伝要因であるHLA領域について、コホート研究をモデルとし、疾患発症予測など個別化医療における高精度HLAタイピングの有益性を検証する。

研究成果の概要

HLA遺伝子の個人差は自己免疫性疾患など多彩な100以上の疾患の発症と関連することが知られており、個人のゲノム情報を医療に活用する個別化医療の先駆けとして社会実装が期待されている。本研究では金沢大学で進めている、志賀町など能登地域を対象にしたゲノムコホートの住民DNAサンプルを対象に37のHLA遺伝子ならびに非HLA遺伝子と健康診断の情報を用いて、疾患発症予測など個別化医療における高精度HLAタイピングの有益性を検証する基盤情報を整備した。

研究成果の学術的意義や社会的意義

本研究が対象としたゲノムコホート研究は住民の生体サンプルを健診データと共に収集し、既往歴、生化学検査、免疫血清検査、尿検査、血液検査、食事内容など、157項目の形質情報について今後も継続して追跡調査が実施される。このコホート研究においてHLA遺伝子情報を収集したことで、今後の疾患発症のリスクを評価することができ、個人のゲノム情報を医療に活用するモデル集団としての価値を高めることができた。特に花粉症の形質については花粉の種類などによるHLA遺伝子型によるリスクの違いも認められ、詳細な形質情報の収集がHLA遺伝子情報に基づく個別化医療の実現には必要な情報であることが明らかとなった。

研究成果

• [国際共同研究] Universidad San Francisco de Quito(エクアドル)
• [雑誌論文] Decoding the diversity of killer immunoglobulin-like receptors by deep sequencing and a high-resolution imputation method (2022)
  • 著者名/発表者名: Sakaue S, Hosomichi K, Hirata J, Nakaoka H, Yamazaki K, Yawata M, Yawata N, Naito T, Umeno J, Kawaguchi T, Matsui T, Motoya S, Suzuki Y, Inoko H, Tajima A, Morisaki T, Matsuda K, Kamatani Y, Yamamoto K, Inoue I, Okada Y
  • 雑誌名: Cell Genomics 巻: 2 号: 3 ページ: 100101-100101
  • DOI: 10.1016/j.xgen.2022.100101
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Familial idiopathic basal ganglia calcification with a heterozygous missense variant (c.902C>T/p.P307L) in SLC20A2 showing widespread cerebrovascular lesions (2022)
  • 著者名/発表者名: Sakai K, Ishida C, Hayashi K, Tsuji N, Kannon T, Hosomichi K, Takei N, Kakita A, Tajima A, Yamada M
  • 雑誌名: Neuropathology 巻: 42 号: 2 ページ: 126-133
  • DOI: 10.1111/neup.12781
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Allelic and haplotypic HLA diversity in indigenous Malaysian populations explored using Next Generation Sequencing (2022)
  • 著者名/発表者名: Jinam Timothy A.、Hosomichi Kazuyoshi、Nakaoka Hirofumi、Phipps Maude E.、Saitou Naruya、Inoue Ituro
  • 雑誌名: Human Immunology 巻: 83 号: 1 ページ: 17-26
  • DOI: 10.1016/j.humimm.2021.09.005
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Predictors associated with a better response to the Japanese aluminum-free hepatitis A vaccine, Aimmugen, for people living with HIV. (2021)
  • 著者名/発表者名: Koga Michiko、Senkoji Tomoe、Kubota Megumi、Ishizaka Aya、Mizutani Taketoshi、Sedohara Ayako、Ikeuchi Kazuhiko、Kikuchi Tadashi、Adachi Eisuke、Saito Makoto、Koibuchi Tomohiko、Hosomichi Kazuyoshi、Ohashi Jun、Kawana‐Tachikawa Ai、Matano Tetsuro、Tsutsumi Takeya、Yotsuyanagi Hiroshi
  • 雑誌名: Hepatology Research 巻: 52 号: 3 ページ: 227-234
  • DOI: 10.1111/hepr.13736
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Whole-Genome Sequencing of a 900-Year-Old Human Skeleton Supports Two Past Migration Events from the Russian Far East to Northern Japan (2021)
  • 著者名/発表者名: Sato Takehiro、Adachi Noboru、Kimura Ryosuke、Hosomichi Kazuyoshi、Yoneda Minoru、Oota Hiroki、Tajima Atsushi、Toyoda Atsushi、Kanzawa-Kiriyama Hideaki、Matsumae Hiromi、Koganebuchi Kae、Shimizu Kentaro K、Shinoda Ken-ichi、Hanihara Tsunehiko、Weber Andrzej、Kato Hirofumi、Ishida Hajime
  • 雑誌名: Genome Biology and Evolution 巻: 13 号: 9 ページ: 192-192
  • DOI: 10.1093/gbe/evab192
  • NAID: 120007170565
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] HLA class I allele-lacking leukocytes predict rare clonal evolution to MDS/AML in patients with acquired aplastic anemia. (2021)
  • 著者名/発表者名: Hosokawa K, Mizumaki H, Yoroidaka T, Maruyama H, Imi T, Tsuji N, Urushihara R, Tanabe M, Zaimoku Y, Nguyen MAT, Tran DC, Ishiyama K, Yamazaki H, Katagiri T, Takamatsu H, Hosomichi K, Tajima A, Azuma F, Ogawa S, Nakao S.
  • 雑誌名: Blood 巻: － 号: 25 ページ: 3576-3580
  • DOI: 10.1182/blood.2020010586
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Polygenic risk scores for low-density lipoprotein cholesterol and familial hypercholesterolemia. (2021)
  • 著者名/発表者名: Nomura A, Sato T, Tada H, Kannon T, Hosomichi K, Tsujiguchi H, Nakamura H, Takamura M, Tajima A, Kawashiri MA.
  • 雑誌名: J Hum Genet. 巻: 66 号: 11 ページ: 1079-1087
  • DOI: 10.1038/s10038-021-00929-7
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Analysis of HLA gene polymorphisms in East Africans reveals evidence of gene flow in two Semitic populations from Sudan (2021)
  • 著者名/発表者名: Aamer W, Hassan HY, Nakaoka H, Hosomichi K, Jaeger M, Tahir H, Abdelraheem MH, Netea MG, Inoue I.
  • 雑誌名: European Journal of Human Genetics 巻: 印刷中 号: 8 ページ: 1259-1271
  • DOI: 10.1038/s41431-021-00845-6
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] A novel RFX6 heterozygous mutation (p.R652X) in maturity‐onset diabetes mellitus: A case report (2021)
  • 著者名/発表者名: Imaki Sakiho、Iizuka Katsumi、Horikawa Yukio、Yasuda Megumi、Kubota Sodai、Kato Takehiro、Liu Yanyan、Takao Ken、Mizuno Masami、Hirota Takuo、Suwa Tetsuya、Hosomichi Kazuyoshi、Tajima Atsushi、Fujiwara Yuuka、Yamazaki Yuji、Kuwata Hitoshi、Seino Yutaka、Yabe Daisuke
  • 雑誌名: Journal of Diabetes Investigation 巻: in press 号: 10 ページ: 1914-1918
  • DOI: 10.1111/jdi.13545
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Characterization of LILRB3 and LILRA6 allelic variants in the Japanese population (2021)
  • 著者名/発表者名: Hirayasu K, Sun J, Hasegawa G, Hashikawa Y, Hosomichi K, Tajima A, Tokunaga K, Ohashi J, Hanayama R.
  • 雑誌名: Journal of Human Genetics 巻: 印刷中 号: 7 ページ: 739-748
  • DOI: 10.1038/s10038-021-00906-0
  • 査読あり
• [雑誌論文] MCPIP1 reduces HBV-RNA by targeting its epsilon structure (2020)
  • 著者名/発表者名: Li Yingfang、Que Lusheng、Fukano Kento、Koura Miki、Kitamura Kouichi、Zheng Xin、Kato Takanobu、Aly Hussein Hassan、Watashi Koichi、Tsukuda Senko、Aizaki Hideki、Watanabe Noriyuki、Sato Yuko、Suzuki Tadaki、Suzuki Hiroshi I.、Hosomichi Kazuyoshi、Kurachi Makoto、Wakae Kousho、Muramatsu Masamichi
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 10 号: 1 ページ: 20763-20763
  • DOI: 10.1038/s41598-020-77166-z
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] A toddler with phylloid-type pigmentary mosaicism and ambiguous genitalia resulting from trisomy 14 induced by a der(Y)t(Y;14) (2020)
  • 著者名/発表者名: Romero VI, Pozo JC, Saenz S, Llamos-Paneque A, Liehr T, Hosomichi K, Tajima A.
  • 雑誌名: Human Genome Variation 巻: 7 号: 1 ページ: 28-28
  • DOI: 10.1038/s41439-020-00113-x
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] HLA-B*39:01:01 is a novel risk factor for antithyroid drug-induced agranulocytosis in Japanese population (2020)
  • 著者名/発表者名: Nakakura S, Hosomichi K, Uchino S, Murakami A, Oka A, Inoue I, Nakaoka H
  • 雑誌名: Pharmacogenomics J . 巻: 21 号: 1 ページ: 94-101
  • DOI: 10.1038/s41397-020-00187-4
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Alopecia areata susceptibility variant in MHC region impacts expressions of genes contributing to hair keratinization and is involved in hair loss (2020)
  • 著者名/発表者名: Oka A、Takagi A、Komiyama E、Yoshihara N、Mano S、Hosomichi K、Suzuki S、Haida Y、Motosugi N、Hatanaka T、Kimura M、Ueda M、Nakagawa S、Miura H、Ohtsuka M、Tanaka M、Komiyama T、Otomo A、Hadano S、Mabuchi T、Beck S、Inoko H、Ikeda S.
  • 雑誌名: EBioMedicine 巻: 57 ページ: 102810-102810
  • DOI: 10.1016/j.ebiom.2020.102810
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] A case of MODY5-like manifestations without mutations or deletions in coding and minimal promoter regions of the <i>HNF1B</i> gene (2020)
  • 著者名/発表者名: Kuwabara-Ohmura Yayoi、Iizuka Katsumi、Liu Yanyan、Takao Ken、Nonomura Kenta、Kato Takehiro、Mizuno Masami、Hosomichi Kazuyoshi、Tajima Atsushi、Miyazaki Tatsuhiko、Horikawa Yukio、Yabe Daisuke
  • 雑誌名: Endocrine Journal 巻: 67 号: 9 ページ: 981-988
  • DOI: 10.1507/endocrj.EJ20-0038
  • NAID: 130007910088
  • ISSN: 0918-8959, 1348-4540
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] A frequent nonsense mutation in exon 1 across certain HLA-A and -B alleles in leukocytes of patients with acquired aplastic anemia. (2020)
  • 著者名/発表者名: Mizumaki H, Hosomichi K, Hosokawa K, Yoroidaka T, Imi T, Zaimoku Y, Katagiri T, Nguyen MAT, Tran DC, Elbadry MIY, Chonabayashi K, Yoshida Y, Takamatsu H, Ozawa T, Azuma F, Kishi H, Fujii Y, Ogawa S, Tajima A, Nakao S.
  • 雑誌名: Haematologica 巻: － 号: 6 ページ: 247809-247809
  • DOI: 10.3324/haematol.2020.247809
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] A Catalog of the Pathogenic Mutations of LDL Receptor Gene in Japanese Familial Hypercholesterolemia (2020)
  • 著者名/発表者名: Tada H*, Hori M*(*equal contribution), Nomura A, Hosomichi K, Nohara A, Kawashiri M*, Harada-Shiba M*
  • 雑誌名: Journal of Clinical Lipidology 巻: - 号: 3 ページ: 346-351
  • DOI: 10.1016/j.jacl.2020.03.002
  • 査読あり
• [雑誌論文] HLA loci predisposing to immune TTP in Japanese: potential role of the shared ADAMTS13 peptide bound to different HLA-DR (2020)
  • 著者名/発表者名: Sakai K, Kuwana M, Tanaka H, Hosomichi K, Hasegawa A, Uyama H, Nishio K, Omae T, Hishizawa M, Matsui M, Iwato K, Okamoto A, Okuhiro K, Yamashita Y, Itoh M, Kumekawa H, Takezako N, Kawano N, Matsukawa T, Sano H, Ohshiro K, Hayashi K, Ueda Y, Mushino T, Ogawa Y, Yamada Y, Murata M, Matsumoto M.
  • 雑誌名: Blood 巻: 135 号: 26 ページ: 2413-2419
  • DOI: 10.1182/blood.2020005395
  • 査読あり
• [雑誌論文] Subtype-specific gout susceptibility loci and enrichment of selection pressure on ABCG2 and ALDH2 identified by subtype genome-wide meta-analyses of clinically defined gout patients. (2020)
  • 著者名/発表者名: Nakayama A, Takada T, et al.
  • 雑誌名: Ann Rheum Dis. 巻: 79 号: 5 ページ: 657665-657665
  • DOI: 10.1136/annrheumdis-2019-216644
  • NAID: 120007042436
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [学会発表] アマゾン先住民ワオラニ族のHLA遺伝子の多様性 (2021)
  • 著者名/発表者名: 細道 一善、岩内 陽子、田嶋 敦、 Vanessa Romero
  • 学会等名: 第29回 日本組織適合性学会大会
• [学会発表] Genomic Medicine in Japan (2021)
  • 著者名/発表者名: Kazuyoshi Hosomichi
  • 学会等名: The 8th Prince of Songkla University - Kanazawa University Joint Workshop on “ Precision Medicine and Translational Medical Research ”
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] ゲノム解析技術の革新と医学・医療へのインパクト (2020)
  • 著者名/発表者名: 細道 一善
  • 学会等名: 第56回日本移植学会 教育講演
  • 招待講演
• [学会発表] MHCおよびKIR遺伝子群のNGS解析 (2020)
  • 著者名/発表者名: 細道 一善
  • 学会等名: 日本人類遺伝学会第65回大会 シンポジウム
  • 招待講演
• [学会発表] Clonal Hematopoiesis By HLA Class I Allele-Lacking Hematopoietic Stem Cells and Concomitant Aberrant Stem Cells Is Rarely Associated with Clonal Evolution to Secondary Myelodysplastic Syndrome and Acute Myeloid Leukemia in Patients with Acquired Aplastic Anemia (2020)
  • 著者名/発表者名: Hosokawa K, Mizumaki H, Yoroidaka T, Maruyama H, Imi T, Tsuji N, Urushihara R, Tanabe M, Zaimoku Y, Nguyen MAT, Tran DC, Ishiyama K, Yamazaki H, Katagiri T, Hosomichi K, Tajima A, Azuma F, Ogawa S, Nakao S
  • 学会等名: 62nd ASH Annual Meeting
  • 国際学会
• [図書] ヒトゲノム事典 (2021)
  • 著者名/発表者名: 井ノ上 逸朗, 今西 規, 河村 正二, 斎藤 成也, 颯田 葉子, 田嶋 敦
  • 総ページ数: 448
  • 出版者: 一色出版
  • ISBN: 4910389121
• [図書] 月刊糖尿病【全容が解き明かされつつある糖尿病遺伝素因】次世代シークエンサー(NGS)による新規糖尿 病遺伝子同定のピットフォール ~in silico解析による意義不明変異(VUS)の取り扱いについて~ (2020)
  • 著者名/発表者名: 細道一善
  • 総ページ数: 7
  • 出版者: 医学出版