胎児期化学物質曝露による真のエピゲノム影響の評価

• 研究課題/領域番号: 20K21707
• 研究種目: 挑戦的研究(萌芽)
• 配分区分: 基金
• 審査区分: 中区分58:社会医学、看護学およびその関連分野
• 研究機関: 山梨大学
• 研究代表者: 三宅 邦夫 山梨大学, 大学院総合研究部, 准教授 (60550712)
• 研究分担者: 幸田 尚 山梨大学, 大学院総合研究部, 教授 (60211893) ; 宮下 ちひろ 北海道大学, 環境健康科学研究教育センター, 特任教授 (70632389)
• 研究期間 (年度): 2020-07-30 – 2022-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2021年度)
• 配分額: 6,240千円 (直接経費: 4,800千円、間接経費: 1,440千円); 2021年度: 2,210千円 (直接経費: 1,700千円、間接経費: 510千円); 2020年度: 4,030千円 (直接経費: 3,100千円、間接経費: 930千円)
• キーワード: エピジェネティクス / 出生コホート / DNAメチル化 / ADHD / DOHaD / DNAヒドロキシメチル化 / 喫煙曝露 / 次世代シークエンサー / 胎児期 / エピゲノム / 化学物質曝露 / DNA修飾

研究開始時の研究の概要

近年、胎児期の化学物質曝露と成長後の疾患リスクを結ぶエピゲノム疫学研究が盛んに行われ、これまでは“エピゲノム(DNA化学修飾)＝DNAメチル化”として変化する遺伝子が報告されているが、他のDNA化学修飾であるヒドロキシメチル化については全く考慮されていない。これまでの解析方法ではヒドロキシメチル化修飾されていた場合もメチル化として判定されしまうため、誤ったDNA修飾情報を基盤に解析が進められている可能性が高い。本研究はDNAの非メチル化・メチル化・ハイドロキシメチル化を同時に高感度で解析できるエニグマ法を用いることで化学物質曝露による真のDNA化学修飾変化を明らかにすることを目的とする。

研究成果の概要

胎児期や乳幼児期の様々な環境要因が将来の健康や病気の発症リスクに影響するというDOHaD（Developmental Origins of Health and Disease）の概念が定着している。本研究は、タバコ煙曝露により影響を受けるDNA修飾変化をDNAのメチル化とヒドロキシメチル化の両面から解析し、子どもの発達への関与を明らかにすることを目的とした。
その結果、出生コホートにおいて、妊娠中の喫煙曝露と臍帯血DNAのメチル修飾解析から、4つの遺伝子についてメチル化に有意な変化が確認できたが、ヒドロキシメチル化との関連は見られなかった。

研究成果の学術的意義や社会的意義

胎児期や乳幼児期の劣悪な環境（低栄養、ストレス、喫煙曝露など）は成長後のさまざまな疾患（糖尿病、アレルギー、神経発達障害など）のリスクを増加させる。本研究では、妊婦中の母親の喫煙はDNAメチル化を変化させ、子供の神経発達障害リスクの増加と関与することがわかった。したがって妊娠初期からの環境は子どもの将来の疾患リスクに影響することを科学的エビデンスに基づいて証明できたことは学術的、社会的意義は大きい。

研究成果

• [雑誌論文] Mother’s iodine exposure and infants’ hypothyroidism: the Japan Environment and Children’s Study (JECS) (2022)
  • 著者名/発表者名: Yokomichi Hiroshi、Mochizuki Mie、Kojima Reiji、Horiuchi Sayaka、Ooka Tadao、Akiyama Yuka、Miyake Kunio、Kushima Megumi、Otawa Sanae、Shinohara Ryoji、Yamagata Zentaro
  • 雑誌名: Endocrine Journal 巻: 69 号: 1 ページ: 9-21
  • DOI: 10.1507/endocrj.EJ21-0168
  • NAID: 130008145295
  • ISSN: 0918-8959, 1348-4540
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Association of allele-specific methylation of the <i>ASNS</i> gene with asparaginase sensitivity and prognosis in T-ALL (2022)
  • 著者名/発表者名: Akahane Koshi、Kimura Shunsuke、Miyake Kunio、Watanabe Atsushi、Kagami Keiko、Yoshimura Kentaro、Shinohara Tamao、Harama Daisuke、Kasai Shin、Goi Kumiko、Kawai Tomoko、Hata Kenichiro、Kiyokawa Nobutaka、Koh Katsuyoshi、他7名
  • 雑誌名: Blood Advances 巻: 6 号: 1 ページ: 212-224
  • DOI: 10.1182/bloodadvances.2021004271
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] High Incidence of Atopic Dermatitis among Children Whose Fathers Work in Primary Industry: The Japan Environment and Children’s Study (JECS) (2022)
  • 著者名/発表者名: Yokomichi Hiroshi、Mochizuki Mie、Kojima Reiji、Horiuchi Sayaka、Ooka Tadao、Akiyama Yuka、Miyake Kunio、Kushima Megumi、Otawa Sanae、Shinohara Ryoji、Yamagata Zentaro、on behalf of the Japan Environment and Children’s Study Group
  • 雑誌名: International Journal of Environmental Research and Public Health 巻: 19 号: 3 ページ: 1761-1761
  • DOI: 10.3390/ijerph19031761
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] DNA methylation of GFI1 as a mediator of the association between prenatal smoking exposure and ADHD symptoms at 6 years: the Hokkaido Study on Environment and Children’s Health (2021)
  • 著者名/発表者名: Miyake Kunio、Miyashita Chihiro、Ikeda-Araki Atsuko、Miura Ryu、Itoh Sachiko、Yamazaki Keiko、Kobayashi Sumitaka、Masuda Hideyuki、Ooka Tadao、Yamagata Zentaro、Kishi Reiko
  • 雑誌名: Clinical Epigenetics 巻: 13 号: 1 ページ: 74-74
  • DOI: 10.1186/s13148-021-01063-z
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Effect of prenatal exposure to phthalates on epigenome-wide DNA methylations in cord blood and implications for fetal growth: The Hokkaido Study on Environment and Children's Health (2021)
  • 著者名/発表者名: Miura Ryu、Ikeda-Araki Atsuko、Ishihara Toru、Miyake Kunio、Miyashita Chihiro、Nakajima Tamie、Kobayashi Sumitaka、Ishizuka Mayumi、Kubota Takeo、Kishi Reiko
  • 雑誌名: Science of The Total Environment 巻: 783 ページ: 147035-147035
  • DOI: 10.1016/j.scitotenv.2021.147035
  • 査読あり
• [雑誌論文] Association between gestational hair dye use and allergies at 3 years old: the Japan environment and Children's study (2021)
  • 著者名/発表者名: Kojima Reiji、Shinohara Ryoji、Horiuchi Sayaka、Otawa Sanae、Yokomichi Hiroshi、Akiyama Yuka、Ooka Tadao、Miyake Kunio、Yamagata Zentaro
  • 雑誌名: Environmental Research 巻: 201 ページ: 111530-111530
  • DOI: 10.1016/j.envres.2021.111530
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Epigenetic Modification of Death Receptor Genes for TRAIL and TRAIL Resistance in Childhood B-Cell Precursor Acute Lymphoblastic Leukemia (2021)
  • 著者名/発表者名: Watanabe Atsushi、Miyake Kunio、Akahane Koshi、Goi Kumiko、Kagami Keiko、Yagita Hideo、Inukai Takeshi
  • 雑誌名: Genes 巻: 12 号: 6 ページ: 864-864
  • DOI: 10.3390/genes12060864
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Association of the incidence of atopic dermatitis until 3 years old with birth month and with sunshine duration and humidity in the first 6 months of life: Japan Environment and Children’s Study (2021)
  • 著者名/発表者名: Yokomichi Hiroshi、Mochizuki Mie、Tsuchida Akiko、Kojima Reiji、Horiuchi Sayaka、Ooka Tadao、Akiyama Yuka、Miyake Kunio、Otawa Sanae、Shinohara Ryoji、Inadera Hidekuni、Yamagata Zentaro
  • 雑誌名: BMJ Open 巻: 11 号: 7 ページ: 1-6
  • DOI: 10.1136/bmjopen-2020-047226
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Screening of frequent variants associated with congenital hypothyroidism: a comparison with next generation sequencing (2021)
  • 著者名/発表者名: Watanabe Daisuke、Yagasaki Hideaki、Narusawa Hiromune、Saito Tomohiro、Mitsui Yumiko、Miyake Kunio、Ohta Masanori、Inukai Takeshi
  • 雑誌名: Endocrine Journal 巻: 68 号: 12 ページ: 1411-1419
  • DOI: 10.1507/endocrj.EJ21-0353
  • NAID: 130008136503
  • ISSN: 0918-8959, 1348-4540
  • 査読あり
• [雑誌論文] Gestational body weight gain and risk of low birth weight or macrosomia in women of Japan: a nationwide cohort study (2021)
  • 著者名/発表者名: Uchinuma Hiroyuki、Tsuchiya Kyoichiro、Sekine Tetsuo、Horiuchi Sayaka、Kushima Megumi、Otawa Sanae、Yokomichi Hiroshi、Miyake Kunio、Akiyama Yuka、Ooka Tadao、Kojima Reiji、Shinohara Ryoji、Hirata Shuji、Yamagata Zentaro; Japan Environment and Children’s Study Group
  • 雑誌名: International Journal of Obesity 巻: 45 号: 12 ページ: 2666-2674
  • DOI: 10.1038/s41366-021-00947-7
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Association between Household Income and Allergy Development in Children: The Japan Environment and Children’s Study (2021)
  • 著者名/発表者名: Kojima Reiji、Shinohara Ryoji、Kushima Megumi、Horiuchi Sayaka、Otawa Sanae、Yokomichi Hiroshi、Akiyama Yuka、Ooka Tadao、Miyake Kunio、Yamagata Zentaro、the Japan Environment and Children’s Study Group
  • 雑誌名: International Archives of Allergy and Immunology 巻: 183 号: 2 ページ: 201-209
  • DOI: 10.1159/000519153
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Elective cesarean delivery at term and its effects on respiratory distress at birth in Japan: The Japan Environment and Children's Study (2021)
  • 著者名/発表者名: Horiuchi Sayaka、Shinohara Ryoji、Otawa Sanae、Kushima Megumi、Akiyama Yuka、Ooka Tadao、Kojima Reiji、Yokomichi Hiroshi、Miyake Kunio、Yamagata Zentaro、The Japan Environment and Children's Study Group
  • 雑誌名: Health Science Reports 巻: 4 号: 4
  • DOI: 10.1002/hsr2.421
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Association between Maternal Exposure to Chemicals during Pregnancy and the Risk of Foetal Death: The Japan Environment and Children’s Study (2021)
  • 著者名/発表者名: Ooka Tadao、Horiuchi Sayaka、Shinohara Ryoji、Kojima Reiji、Akiyama Yuka、Miyake Kunio、Otawa Sanae、Yokomichi Hiroshi、Yamagata Zentaro、on behalf of the Japan Environment and Children’s Study Group
  • 雑誌名: International Journal of Environmental Research and Public Health 巻: 18 号: 22 ページ: 11748-11748
  • DOI: 10.3390/ijerph182211748
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Influence of Maternal Active and Secondhand Smoking during Pregnancy on Childhood Obesity at 3 Years of Age: A Nested Case?Control Study from the Japan Environment and Children’s Study (JECS) (2021)
  • 著者名/発表者名: Horiuchi Sayaka、Shinohara Ryoji、Otawa Sanae、Kushima Megumi、Akiyama Yuka、Ooka Tadao、Kojima Reiji、Yokomichi Hiroshi、Miyake Kunio、Hirai Hiroyuki、Hashimoto Koichi、Shimabukuro Michio、Yamagata Zentaro、Japan Environment and Children’s Study Group
  • 雑誌名: International Journal of Environmental Research and Public Health 巻: 18 号: 23 ページ: 12506-12506
  • DOI: 10.3390/ijerph182312506
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Factors of parental COVID-19 vaccine hesitancy: A cross sectional study in Japan (2021)
  • 著者名/発表者名: Horiuchi Sayaka、Sakamoto Haruka、Abe Sarah K.、Shinohara Ryoji、Kushima Megumi、Otawa Sanae、Yui Hideki、Akiyama Yuka、Ooka Tadao、Kojima Reiji、Yokomichi Hiroshi、Miyake Kunio、Mizutani Takashi、Yamagata Zentaro
  • 雑誌名: PLOS ONE 巻: 16 号: 12 ページ: e0261121-e0261121
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0261121
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Association between preterm birth and maternal allergy considering IgE level (2021)
  • 著者名/発表者名: Kojima Reiji、Yokomichi Hiroshi、Akiyama Yuka、Ooka Tadao、Miyake Kunio、Horiuchi Sayaka、Shinohara Ryoji、Yamagata Zentaro、Japan Environment, Children's Study Group
  • 雑誌名: Pediatrics International 巻: 63 号: 9 ページ: 1026-1032
  • DOI: 10.1111/ped.14635
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Association of aberrant ASNS imprinting with asparaginase sensitivity and chromosomal abnormality in childhood BCP-ALL (2020)
  • 著者名/発表者名: Atsushi Watanabe, Kunio Miyake, Jessica Nordlund, Ann-Christine Syvanen, Louise van der Weyden, Hiroaki Honda, Norimasa Yamasaki, Akiko Nagamachi, Toshiya Inaba, Tomokatsu Ikawa, Kevin Y Urayama, Nobutaka Kiyokawa, Akira Ohara, Shunsuke Kimura, Yasuo Kubota, Junko Takita, Hiroaki Goto, Kimiyoshi Sakaguchi, et al.
  • 雑誌名: Blood 巻: 136 号: 20 ページ: 2319-2333
  • DOI: 10.1182/blood.2019004090
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Assessment of MGMT methylation status using high-performance liquid chromatography in newly diagnosed glioblastoma (2020)
  • 著者名/発表者名: Hanihara M, Miyake K, Watanabe A, Yamada Y, Oishi N, Kawataki T, Inukai T, Kondo T, Kinouchi H.
  • 雑誌名: Clin Epigenetics 巻: 12(1) 号: 1 ページ: 174-174
  • DOI: 10.1186/s13148-020-00968-5
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] LPCAT2 Methylation, a Novel Biomarker for the Severity of Cedar Pollen Allergic Rhinitis in Japan (2020)
  • 著者名/発表者名: Watanabe H, Miyake K, Matsuoka T, Kojima R, Sakurai D, Masuyama K, Yamagata Z.
  • 雑誌名: Am J Rhinol Allergy. 巻: - 号: 5 ページ: 631-639
  • DOI: 10.1177/1945892420983646
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] STAT3活性化変異を有する節外性NK/T細胞リンパ腫・鼻型はCD30を高発現する (2021)
  • 著者名/発表者名: 大石 直輝，佐藤 啓，川島 一郎，瀬川 高弘，三宅 邦夫， 望月 邦夫，桐戸 敬太，近藤 哲夫
  • 学会等名: 第61回日本リンパ網内系学会総会
• [学会発表] ヒトiPS細胞を用いた発生初期からのタバコ煙曝露による神経細胞分化への影響 (2021)
  • 著者名/発表者名: 三宅邦夫
  • 学会等名: 日本環境変異原ゲノム学会第50回記念大会
• [学会発表] 白血病細胞のASNS遺伝子のメチル化解析におけるHPLC法の有用性 (2020)
  • 著者名/発表者名: 渡邊 敦, 三宅 邦夫, 篠原 珠緒, 原間 大輔, 笠井 慎, 村上 寧, 赤羽弘資, 合井 久美子,山田 有理子, 砂村 栄一郎, 與谷 卓也, 犬飼 岳史
  • 学会等名: 第123回日本小児科学会学術集会
• [学会発表] 膠芽腫におけるMGMT遺伝子メチル化の新規解析法 -HPLC法- (2020)
  • 著者名/発表者名: 埴原 光人、川瀧 智之、荻原 雅和、三宅 邦夫、渡邊 敦、大石 直輝、山田有理子、犬飼 岳史、木内 博之
  • 学会等名: 日本脳神経外科学会第79回学術集会
• [備考] 山梨大学大学院総合研究部医学域社会医学講座ホームページ
  • URL: https://www.med.yamanashi.ac.jp/social/heal0sci/
• [産業財産権] 胃がん細胞の増殖抑制剤、胃がんの腫瘍形成抑制剤、胃がんを治療するための医薬、及び薬効予測方法 (2021)
  • 発明者名: 犬飼 岳史、渡邊 敦、赤羽 弘資、三宅 邦夫
  • 権利者名: 国立大学法人山梨大学
  • 産業財産権種類: 特許
  • 産業財産権番号: 2021-116120
  • 出願年月日: 2021