血管性認知症に対する低酸素刺激ミクログリアによる細胞療法の開発

• 研究課題/領域番号: 20K22683
• 研究種目: 研究活動スタート支援
• 配分区分: 基金
• 審査区分: 0704:神経科学、ブレインサイエンスおよびその関連分野
• 研究機関: 京都大学
• 研究代表者: 安田 謙 京都大学, 医学研究科, 特定助教 (90883265)
• 研究期間 (年度): 2020-09-11 – 2024-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2023年度)
• 配分額: 2,340千円 (直接経費: 1,800千円、間接経費: 540千円); 2021年度: 910千円 (直接経費: 700千円、間接経費: 210千円); 2020年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円)
• キーワード: オリゴデンドロサイト / 血管性認知症 / ミクログリア / 慢性脳低潅流 / 細胞療法

研究開始時の研究の概要

血管性認知症において、オリゴデンドロサイトの分化が障害されることが報告されており、内因性の分化誘導を促進するような治療法が期待される。本研究は、血管性認知症におけるオリゴデンドロサイトの分化障害を改善できるミクログリアの形質や誘導条件を同定し、血管性認知症に対する治療応用へと展開する研究基盤を確立することが目的である。ミクログリアの形質変化を明らかにし、その結果を臨床応用できる基盤が確立できれば、血管性認知症に対する新規治療法開発に役立つことが期待される。

研究実績の概要

血管性認知症において、オリゴデンドロサイトの分化が障害されることが報告されており、内因性の分化誘導を促進するような治療法が期待される。本研究は、血管性認知症におけるオリゴデンドロサイトの分化障害を改善できるミクログリアの形質や誘導条件を同定し、血管性認知症に対する治療応用へと展開する研究基盤を確立することが目的である。

これまでの実験において、初代培養系ミクログリア、オリゴデンドロサイト前駆細胞（OPC）を用いた実験により、異なる酸素分圧でのミクログリアの極性変化をmRNAレベルで確認した。その結果、軽度の低酸素刺激がミクログリアの極性をM2タイプに変化させることを確認した。また、低酸素ミクログリアの細胞上清をOPC培養系に加えることで、オリゴデンドロサイトの分化を促進することを確認した。さらに、両側総頸動脈にマイクロコイルをまきつけて作成する脳血管性認知症モデルマウス（bilateral carotid artery stenosis, BCASマウス）では、白質病病変の形成、OPCの分化障害、ミクログリアのM1タイプへの極性変化、ミクログリアの活性化が起こることを確認した。低酸素ミクログリアの細胞上清をBCASマウスに投与することで、オリゴデンドロサイトの分化のマーカーの一つであるミエリン塩基製タンパク（MBP）の改善を認めた。以上の結果より、低酸素刺激によるpreconditionを受けたミクログリアは慢性脳底潅流により分化障害を起こしているオリゴデンドロサイトの分化障害を改善させる可能性を見出した。

研究成果

• [雑誌論文] Utility of Skeletal Muscle CT in Diagnosing Spinal Muscular Atrophy Type 3 in a Patient Who Had Been Undiagnosed for 50 Years (2023)
  • 著者名/発表者名: Hirayama Michihiro、Ayaki Takashi、Yoshii Daisuke、Yasuda Ken、Takahashi Ryosuke
  • 雑誌名: Cureus 巻: 8
  • DOI: 10.7759/cureus.38709
  • 査読あり
• [雑誌論文] Vessel wall imaging and carotid artery stenting for recurrent cervical internal carotid artery vasospasm syndrome: illustrative case (2023)
  • 著者名/発表者名: Tokunaga Shinya、Yamao Yukihiro、Maki Takakuni、Ishii Akira、Miyake Tomoaki、Yasuda Ken、Abekura Yu、Okawa Masakazu、Kikuchi Takayuki、Fushimi Yasutaka、Yoshida Kazumichi、Miyamoto Susumu
  • 雑誌名: Journal of Neurosurgery: Case Lessons 巻: 5 号: 23
  • DOI: 10.3171/case2341
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Unusually Severe Bout in a Patient With a History of Cluster Headache Associated With COVID-19: A Case Report and Review of the Literature (2023)
  • 著者名/発表者名: Yasuda Yuzuru、Yasuda Ken
  • 雑誌名: Cureus 巻: 22
  • DOI: 10.7759/cureus.40781
  • 査読あり
• [雑誌論文] Evaluation of BCAS1-positive immature oligodendrocytes after cerebral ischemic stroke and SVD (2023)
  • 著者名/発表者名: Jiang Guanhua、Ayaki Takashi、Maki Takakuni、Yasuda Ken、Yoshii Daisuke、Kaji Seiji、Takahashi Ryosuke
  • 雑誌名: Neuroscience Letters 巻: 812 ページ: 137405-137405
  • DOI: 10.1016/j.neulet.2023.137405
  • 査読あり
• [雑誌論文] White matter edematous change with moderate vascular lesions in pretreated acute stage of leukoencephalopathy with cerebral amyloid angiopathy (2022)
  • 著者名/発表者名: Yasuda Ken、Ayaki Takashi、Li Fangzhou、Kuwata Yasuhiro、Maki Takakuni、Sainouchi Makoto、Moriyoshi Koki、Nakamura Michikazu、Takahashi Ryosuke
  • 雑誌名: Neuropathology 巻: 42 号: 2 ページ: 134-140
  • DOI: 10.1111/neup.12782
  • 査読あり
• [雑誌論文] 頭蓋内動脈狭窄症の急性閉塞に対する治療予後 (2022)
  • 著者名/発表者名: KAWABATA Yasuhiro、NAKAJIMA Norio、MIYAKE Hidenori、FUKUDA Shunichi、TSUKAHARA Tetsuya、YASUDA Ken
  • 雑誌名: 脳卒中の外科 巻: 50 号: 1 ページ: 14-19
  • DOI: 10.2335/scs.50.14
  • ISSN: 0914-5508, 1880-4683
• [雑誌論文] Repurposing bromocriptine for Aβ metabolism in Alzheimer's disease (REBRAnD) study: randomised placebo-controlled double-blind comparative trial and open-label extension trial to investigate the safety and efficacy of bromocriptine in Alzheimer's disease with presenilin 1 (PSEN1) mutations (2021)
  • 著者名/発表者名: Kondo T, Banno H, Okunomiya T, Amino Y, Endo K, Nakakura A, Uozumi R, Kinoshita A, Tada H, Morita S, Ishikawa H, Shindo A, Yasuda K, Taruno Y, Maki T, Suehiro T, Mori K, Ikeda M, et al.
  • 雑誌名: BMJ Open 巻: 11(6) 号: 6 ページ: e051343-e051343
  • DOI: 10.1136/bmjopen-2021-051343
  • NAID: 120007174405
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] Effect of carbon monoxide on pericytes and oligodendrocytes in chronic cerebral hypoperfusion. (2022)
  • 著者名/発表者名: Yasuda K, Maki T, Takahashi R
  • 学会等名: 51th Society for Neuroscience
  • 国際学会
• [学会発表] The therapeutic effect of hypoxic microglia secretome on OPC differentiation. (2021)
  • 著者名/発表者名: Ken Yasuda, Takakuni Maki, Hisanori Kinoshita , Ryosuke Takahashi
  • 学会等名: 第62回日本神経学会学術大会
• [学会発表] The roles of oligodendrocytes in the pathogenesis of Alzheimer’s disease. (2021)
  • 著者名/発表者名: Yasuda K , Maki T , Toyokawa M , Toda S , Kuwata Y , Takahashi R
  • 学会等名: 50th Society for Neuroscience (SfN 2021)
  • 国際学会
• [学会発表] Sex-specific differences in transcriptomic profiles and cellular characteristics of oligodendrocyte precursor cells. (2021)
  • 著者名/発表者名: Yasuda K , Maki T , Nishigori R , Kinoshita Y , Ono Y , Takahashi R
  • 学会等名: 25th World Congress of Neurology (WCN 2021)
  • 国際学会
• [学会発表] The therapeutic effect of hypoxic microglia secretome on OPC differentiation. (2021)
  • 著者名/発表者名: Ken Yasuda , Takakuni Maki , Hisanori Kinoshita and Ryosuke Takahashi
  • 学会等名: 第62回日本神経学会学術大会
• [図書] モデル動物の作製と利用－循環器疾患2021 (2021)
  • 著者名/発表者名: 安田謙 眞木崇州
  • 総ページ数: 411
  • 出版者: 株式会社 エル・アイ・シー
  • ISBN: 9784900487598