研究課題
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新たな創薬手法として期待されているタンパク質分解誘導剤は、標的タンパク質のユビキチン化、プロテアソームによる分解を導く。しかしユビキチン化が起きない場合や、分解以外のシグナルによる副作用が課題である。このため本研究では、標的タンパク質のリガンドとプロテアソーム結合部位をリンカーでつなぐことで、プロテアソームを標的タンパク質に直接近づける、新しい分解誘導剤を開発する。特に、プロテアソームに結合する小分子を用いることで、細胞膜を透過しやすい分子を開発し、既存の技術では分解が難しいタンパク質へ応用する。
タンパク質分解誘導医薬品の中でもPROTAC、SNIPERは、標的タンパク質のユビキチン化およびプロテアソームによる分解を導く創薬モダリティとして期待される。しかし、分解活性がユビキチン化に依存する。そこで本研究ではユビキチン非依存的な分解誘導剤の開発を目指した研究を行なった。まず、標的タンパク質の検討として、エストロゲン受容体α(ERα)やプロスタグランジンD合成酵素(H-PGDS)に着目し、ERαやH-PGDSに対する分解誘導剤の開発に成功した。得られた標的タンパク質リガンドを基に、複数種のプロテアソームサブユニットリガンドを結合したキメラ化合物を設計、合成し、その分解活性を検討した。
本研究により得られた知見は、タンパク質分解医薬品の分子設計や多様化に有用となり、開発効率化に資するための品質、有効性、安全性の確保に基づくレギュラトリーサイエンス研究の推進にも貢献しうる。
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