| 研究課題/領域番号 |
20K22816
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| 研究種目 |
研究活動スタート支援
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| 配分区分 | 基金 |
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| 審査区分 |
0901:腫瘍学およびその関連分野
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| 研究機関 | 九州大学 |
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研究代表者 |
井手野 昇 九州大学, 医学研究院, 助教 (90883421)
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| 研究期間 (年度) |
2020-09-11 – 2023-03-31
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| 研究課題ステータス |
完了 (2022年度)
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| 配分額 *注記 |
2,860千円 (直接経費: 2,200千円、間接経費: 660千円)
2021年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円)
2020年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円)
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| キーワード | Gallbladdre cancer / CRISPR-Cas9 system / 胆嚢癌 / ゲノム編集 / マウスモデル / 個別化医療 |
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| 研究開始時の研究の概要 |
胆嚢癌は生物学的悪性度が高いため，癌遺伝子情報に基づいた効果的な”precision medicine”の開発が急務である．胆嚢癌には併存する複数の仮想的driver遺伝子がある．これらが併存した場合の各遺伝子変異の機能が明らかではないため，遺伝子変異を標的とした治療の有効性を検証するためには，同じ組み合わせの仮想的driver遺伝子を持つpre-clinical modelが必要である．CRISPR/Cas9 systemによる遺伝子改変マウスモデル作成法を応用して，ヒト胆嚢癌と同じく複数の仮想的driver遺伝子変異を持ち，短期間で胆嚢上皮より自然発生する胆嚢癌マウスモデルを作成する．
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| 研究成果の概要 |
胆道上皮にはKrt19が発現していることに着目し， Krt19を発現する組織特異的にCas9を発現するKrt19-CreERT; LSL-Cas9マウスを作成した．胆嚢癌に頻度が高いドライバー遺伝子として，KRAS, TP53, SMAD4を，治療標的となりうるCDKN2Aを選択した．これらの遺伝子に機能獲得型の変異を生じさせるguide RNAをデザインし，予測通りのゲノム編集が生じるかをin vitroで確認した．AAVベクターにこれらの2－3遺伝子のguide RNAを組み合わせてクローニングし， AAV作成は完了した．今後は胆嚢上皮にAAVを注入して胆嚢癌発生を確認する予定である．
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| 研究成果の学術的意義や社会的意義 |
胆嚢癌には併存する複数の仮想的driver遺伝子がある．これらが併存した場合の各遺伝子変異の機能が明らかではないため，遺伝子変異を標的とした治療の有効性を検証するためには，同じ組み合わせの仮想的driver遺伝子を持つpre-clinical modelが必要である．申請者が開発中のCRISPR/Cas9 systemによる胆嚢癌遺伝子改変マウスモデルを応用して，ヒト胆嚢癌の遺伝子情報に基づいて癌を自然発生させたモデルを短期間で作成し，分子標的薬の効果を予測することで，それぞれの患者により効率的な治療を提供できる可能性があり，予後不良な胆嚢癌の治療成績向上に大きく寄与すると考えられる．
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