ALK肺がんにおける治療抵抗性の解明と克服治療の開発

• 研究課題/領域番号: 20K22820
• 研究種目: 研究活動スタート支援
• 配分区分: 基金
• 審査区分: 0901:腫瘍学およびその関連分野
• 研究機関: 京都府立医科大学
• 研究代表者: 谷村 恵子 京都府立医科大学, 医学(系)研究科(研究院), 研修員 (10768807)
• 研究期間 (年度): 2020-09-11 – 2022-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2021年度)
• 配分額: 2,600千円 (直接経費: 2,000千円、間接経費: 600千円); 2021年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円); 2020年度: 1,170千円 (直接経費: 900千円、間接経費: 270千円)
• キーワード: ALK / 肺がん / 治療抵抗性 / HER3 / 間葉上皮転換 / alectinib / vimentin / ALK阻害薬 / 間葉系 / Drug tolerant / 非小細胞肺がん / 治療抵抗性細胞

研究開始時の研究の概要

ドライバー遺伝子異常を有する肺がんにおいて、分子標的治療薬は高い治療効果を発揮するが、一部の症例においては治療の初期段階から薬剤への抵抗性を示すことが知られており、初期治療に対する抵抗性が薬剤耐性獲得に至るステップの一つとなると考えられている。本研究では、in vitroおよびin vivo研究を通じ「初期治療抵抗性」に関わる分子生物学的特性を明らかにし、治療介入方法を開発することと、実際の患者から採取した臨床検体を用いて治療抵抗性の予測因子を見いだすことで、臨床にも応用可能な新たな診断・治療戦略を確立することを最終目標とする。

研究成果の概要

ALK遺伝子異常を有する肺がんはALK阻害薬が著効するが、治療抵抗性細胞が生き残り、耐性化することが知られている。ALK肺がんにおける治療抵抗性機序として、ALK阻害薬によって誘導されるHER3シグナル活性化が関与することが示された。また間葉上皮転換も誘導されており、これらの変化は転写調節因子のZEB1を介していた。間葉系の性質をもつALK肺がんでは、HERファミリー阻害薬をALK阻害薬と併用することでHER3の活性化を抑制し、ALK阻害薬単剤よりも腫瘍増殖を強く抑制できた。臨床検体を用いた検討では、治療前のvimentin発現が高い腫瘍はalectinibによる治療予後が不良であった。

研究成果の学術的意義や社会的意義

ドライバー遺伝子異常に起因する肺がんに対しては、がん分子標的治療薬が高い治療効果を示す。しかし治療を継続することにより耐性を獲得するため、耐性克服は重要な課題の一つである。耐性化後の治療介入が困難である背景から、分子標的治療薬の初期治療抵抗性に対する治療を行うことで、耐性獲得を予防するというアプローチが、肺がん患者の予後のさらなる改善に繋がる新たな治療戦略になる可能性を秘めている。本研究では、ALK肺がんの中でもALK阻害薬への感受性が低い集団に対し、HER3阻害による治療抵抗性克服の可能性を見出しており、臨床的意義は高いと考えられる。

研究成果

• [雑誌論文] HER3 activation contributes toward the emergence of ALK inhibitor-tolerant cells in ALK-rearranged lung cancer with mesenchymal features. (2022)
  • 著者名/発表者名: Tanimura K, Yamada T, Okada K, Nakai K, Horinaka M, Katayama Y, Morimoto K, Ogura Y, Takeda T, Shiotsu S, Ichikawa K, Watanabe S, Morimoto Y, Iwasaku M, Kaneko Y, Uchino J, Taniguchi H, Yoneda K, Matoba S, Sakai T, Uehara H, Yano S, Kusaba T, Katayama R, Takayama K.
  • 雑誌名: NPJ Precis Oncol. 巻: 6 号: 1 ページ: 5-5
  • DOI: 10.1038/s41698-021-00250-8
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] Overcoming drug tolerance to ALK inhibitor in ALK positive lung cancer (2021)
  • 著者名/発表者名: Keiko Tanimura
  • 学会等名: The 25th Congress of the Asian Pacific Society of Respirology
  • 国際学会
• [学会発表] Novel therapeutic strategy with co-inhibition of ALK and HER3 signal in ALK-rearranged lung cancer (2021)
  • 著者名/発表者名: Tanimura K, Yamada T, Okada K, Yoneda K, Horinaka M, Sakai T, Uehara H, Yano S, Katayama R, Takayama K
  • 学会等名: 第80回日本癌学会学術総会
• [学会発表] ALK融合遺伝子陽性肺がんのHER3活性を介したALK-TKI初期治療抵抗性の解明 (2020)
  • 著者名/発表者名: 谷村恵子
  • 学会等名: 第61回日本肺癌学会学術集会