メラノーマに対するOX40L遺伝子導入iPS細胞由来マクロファージ療法の開発

• 研究課題/領域番号: 20K22850
• 研究種目: 研究活動スタート支援
• 配分区分: 基金
• 審査区分: 0901:腫瘍学およびその関連分野
• 研究機関: 熊本大学
• 研究代表者: 木村 俊寛 熊本大学, 病院, 診療助手 (40879904)
• 研究期間 (年度): 2020-09-11 – 2022-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2021年度)
• 配分額: 2,860千円 (直接経費: 2,200千円、間接経費: 660千円); 2021年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円); 2020年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円)
• キーワード: メラノーマ / iPS-ML / OX40 / OX40L / 悪性黒色腫 / がん免疫療法

研究開始時の研究の概要

不死化したiPS細胞由来ミエロイドライン(iPS-ML)に遺伝子改変を加えることで様々な免疫調整機能を持たせた治療細胞を作成することができる。我々はこのiPS-MLに免疫チェックポイントのアクセル分子であるOX40Lを導入することで、マウスメラノーマに対する治療効果が増強されることをすでに確認している。臨床応用に向けたさらなる効果増強を目指し免疫チェックポイント阻害薬との併用について検討し、そのメカニズム解析を行う。

研究成果の概要

不死化したiPS細胞由来の骨髄前駆細胞(iPS-ML)にOX40Lを導入することでマウスメラノーマに対する治療効果が増強されることを確認できた。一方で、安全面からはiPS-MLの腫瘍化リスクが課題として挙がったため治療マウスとMHCclassIIの一部のみが異なるマウス由来の細胞を用いて同様の治療を行った結果、効果の差がないことが確認できた。つまりMHCclassIが一致していればiPS-MLの治療効果は阻害されないということであり、長期的にはいずれ免疫学的に排除されるため腫瘍化の側面からはより安全であると思われた。
今後は免疫チェックポイント阻害薬との併用による上乗せ効果を確認する予定である。

研究成果の学術的意義や社会的意義

抗PD-1抗体を始めとした免疫チェックポイント阻害薬(ICI)の有効性が明らかになったが、日本人に多いとされる末端黒子型のメラノーマではその効果は限定的であるため本邦での進行期メラノーマ診療はいまだに難渋しているのが現状である。併用が期待される従来の細胞移入療法はその培養の困難さやコストの観点から一般病院での普及は非現実的である。
iPS細胞をソースとした細胞移入療法がICIの効果を増幅できれば、将来的にはバンク等から事前に各種HLAのiPS-MLを大量に作成しておくことで速やかにクオリティーの保証された細胞を供給することができるため、より広く普及しやすい細胞移入療法になることが期待できる。

研究成果

• [雑誌論文] Immunotherapy with 4-1BBL-Expressing iPS Cell-Derived Myeloid Lines Amplifies Antigen-Specific T Cell Infiltration in Advanced Melanoma (2021)
  • 著者名/発表者名: Kuriyama H, Fukushima S, Kimura T, Kanemaru H, Miyashita A, Okada E, Kubo Y, Nakahara S, Tokuzumi A, Nishimura Y, Kajihara I, Makino K, Aoi J, Masuguchi S, Tsukamoto H, Inozume T, Zhang R, Nakatsura T, Uemura Y, Senju S, Ihn H.
  • 雑誌名: Int J Mol Sci . 巻: 22(4) 号: 4 ページ: 1958-1958
  • DOI: 10.3390/ijms22041958
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Immune cell therapy against disseminated melanoma by utilizing induced pluripotent stem cell-derived myeloid cell lines producing interferon-beta or interleukin-15/interleukin-15 receptor alpha (2021)
  • 著者名/発表者名: Mizuhashi S, Kubo Y, Fukushima S, Kanemaru H, Nakahara S, Miyasita A, Ishibashi T, Kuriyama H, Kimura T, Masuguchi S, Zhang R, Iwama T, Nakatsura T, Uemura Y, Senju S, Ihn H.
  • 雑誌名: J Dermatol Sci. 巻: - 号: 2 ページ: 133-136
  • DOI: 10.1016/j.jdermsci.2021.03.005
  • 査読あり
• [雑誌論文] Liquid biopsy-based analysis by ddPCR and CAPP-Seq in melanoma patients (2021)
  • 著者名/発表者名: Akira Kaneko, Hisashi Kanemaru, Ikko Kajihara, Tselmeg Mijiddorj, Hitomi Miyauchi, Haruka Kuriyama, Toshihiro Kimura, Soichiro Sawamura, Katsunari Makino, Azusa Miyashita, Jun Aoi, Takamitsu Makino, Shinichi Masuguchi, Satoshi Fukushima, Hironobu Ihn
  • 雑誌名: Journal of Dermatological Science 巻: 102 号: 3 ページ: 158-166
  • DOI: 10.1016/j.jdermsci.2021.04.006
  • 査読あり
• [雑誌論文] Amelanotic melanoma of the nail apparatus complicated with digital mucous cyst (2021)
  • 著者名/発表者名: Takei Itsuki、Sawamura Soichiro、Kimura Toshihiro、Makino Takamitsu、Aoi Jun、Kajihara Ikko、Nishimura Yuki、Igata Toshikatsu、Masuguchi Shinichi、Fukushima Satoshi
  • 雑誌名: Australasian Journal of Dermatology 巻: 63 号: 1
  • DOI: 10.1111/ajd.13679
  • 査読あり
• [雑誌論文] A mechanism of cooling hot tumors: Lactate attenuates inflammation in dendritic cells (2021)
  • 著者名/発表者名: Hisashi Kanemaru, Yukari Mizukami, Akira Kaneko, Hidemi Tagawa, Toshihiro Kimura, Haruka Kuriyama, Soichiro Sawamura, Ikko Kajihara, Katsunari Makino, Azusa Miyashita, Jun Aoi, Takamitsu Makino, Shinichi Masuguchi, Satoshi Fukushima, Hironobu Ihn
  • 雑誌名: iScience 巻: 24 号: 9 ページ: 103067-103067
  • DOI: 10.1016/j.isci.2021.103067
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Methyl-CpG binding domain protein 3: a new diagnostic marker and potential therapeutic target of melanoma (2020)
  • 著者名/発表者名: Takayuki Ishibashi, Ikko Kajihara, Satoru Mizuhashi, Haruka Kuriyama, Toshihiro Kimura, Hisashi Kanemaru, Katsunari Makino, Azusa Miyashita, Jun Aoi, Takamitsu Makino, Satoshi Fukushima, Kanako Kita, Hironobu Ihn
  • 雑誌名: BioScience Trends 巻: 14 号: 5 ページ: 390-395
  • DOI: 10.5582/bst.2020.01048
  • NAID: 130007935965
  • ISSN: 1881-7815, 1881-7823
  • 年月日: 2020-10-31
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Induced pluripotent stem cell‐derived myeloid cells expressing OX40 ligand amplify antigen‐specific T cells in advanced melanoma (2020)
  • 著者名/発表者名: Kimura Toshihiro、Fukushima Satoshi、Okada Etsuko、Miyashita Azusa、Tsukamoto Hirotake、Uemura Yasushi、Senju Satoru、Ihn Hironobu
  • 雑誌名: Pigment Cell & Melanoma Research 巻: - 号: 5 ページ: 744-755
  • DOI: 10.1111/pcmr.12887
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] BATF2 expression as a novel marker for invasive phenotype in malignant melanoma (2020)
  • 著者名/発表者名: Hidemi Tagawa, Hisashi Kanemaru, Toshihiro Kimura, Haruka Kuriyama, Soichiro Sawamura, Ikko Kajihara, Azusa Miyashita, Jun Aoi, Satoshi Fukushima, Hironobu Ihn
  • 雑誌名: The Journal of Dermatology 巻: 47(10) 号: 10 ページ: 372-373
  • DOI: 10.1111/1346-8138.15495
  • 査読あり
• [雑誌論文] Matrin-3 plays an important role in cell cycle and apoptosis for survival in malignant melanoma (2020)
  • 著者名/発表者名: Haruka Kuriyama, Satoshi Fukushima, Toshihiro Kimura, Etsuko Okada, Takayuki Ishibashi, Satoru Mizuhashi, Hisashi Kanemaru, Ikko Kajihara, Katsunari Makino, Azusa Miyashita, Jun Aoi, Seiji Okada, Hironobu Ihn, Kanako Kita
  • 雑誌名: Journal of Dermatological Science 巻: 100(2) 号: 2 ページ: 110-119
  • DOI: 10.1016/j.jdermsci.2020.08.013
  • 査読あり
• [学会発表] IPS cell-derived myeloid cells expressing OX40 ligand amplify tumor-infiltrating T cells in advanced melanoma (2021)
  • 著者名/発表者名: Toshihiro Kimura
  • 学会等名: The 46th Annual Meeting of the Japanese Society for Investigative Dermatology.
  • 国際学会
• [学会発表] 悪性黒色腫に対するiPS細胞由来OX40L導入マクロファージ療法の開発 (2020)
  • 著者名/発表者名: 木村 俊寛
  • 学会等名: 第24回日本がん免疫学会総会