疾患特異的iPS細胞を用いた末期腎不全の新規原因遺伝子同定および機序解明

• 研究課題/領域番号: 20K22897
• 研究種目: 研究活動スタート支援
• 配分区分: 基金
• 審査区分: 0902:内科学一般およびその関連分野
• 研究機関: 金沢大学
• 研究代表者: 山村 雄太 金沢大学, 附属病院, 医員 (40881058)
• 研究期間 (年度): 2020-09-11 – 2022-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2021年度)
• 配分額: 2,860千円 (直接経費: 2,200千円、間接経費: 660千円); 2021年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円); 2020年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円)
• キーワード: PAX2遺伝子 / 腎コロボーマ症候群 / 遺伝性腎疾患 / iPS細胞 / CAKUT

研究開始時の研究の概要

本研究は、末期腎不全の約15%を占める原疾患不明の症例に焦点を当て、腎不全をきたす新規原因遺伝子の同定および機序解明を目的とする。腎発生に必須の転写因子で、遺伝性腎疾患 (腎コロボーマ症候群) およびCAKUT(Congenital Anomalies of the Kidney and Urinary Tract)の主要な原因遺伝子であるPAX2遺伝子に着目する。疾患特異的iPS細胞やCAGE法など最先端技術の融合した解析を行う事により、従来評価困難なヒト腎発生過程におけるPAX2遺伝子の転写制御ネットワークを明らかにし、原因不明の末期腎不全症例の新規原因遺伝子同定を行う。

研究成果の概要

本研究は、原因不明の末期腎不全症例の原因および病態解明を目指したものである。１）原因不明の末期腎不全症例に遺伝性腎疾患が多数存在する可能性があること、２）腎発生に必須の転写因子であるPAX2遺伝子により制御される遺伝子群が、遺伝性腎疾患の原因遺伝子となりうる可能性があること、に着目した。
PAX2遺伝子変異を有する腎コロボーマ症候群患者より疾患特異的iPS細胞を樹立し、CAGEによる網羅的トランスクリプトーム解析を行うことにより、ヒト腎発生過程におけるPAX2制御遺伝子を同定した。これらの知見は、遺伝性腎疾患の新規原因遺伝子の同定に有用な知見である。

研究成果の学術的意義や社会的意義

本研究で同定したPAX2制御遺伝子群の知見は、解析困難なヒト腎発生過程を、疾患特異的iPS細胞を用いて模倣することにより解析可能としており、学術的に意義の高い研究である。ヒト腎発生過程におけるPAX2遺伝子の意義を評価する上で重要な知見である。さらに、腎発生過程のみならず、PAX2遺伝子の関与が報告されている急性腎障害後の腎再生を考える上でも有用な知見となる可能性があり、今回の研究成果を基盤とした種々の研究進展が期待される。

研究成果

• [雑誌論文] Identification of candidate PAX2-regulated genes implicated in human kidney development (2021)
  • 著者名/発表者名: Yuta Yamamura, Kengo Furuichi, Yasuhiro Murakawa, Shigeki Hirabayashi, Masahito Yoshihara, Keisuke Sako, Shinji Kitajima, Tadashi Toyama, Yasunori Iwata, Norihiko Sakai, Kazuyoshi Hosomichi, Philip M Murphy, Atsushi Tajima, Keisuke Okita, Kenji Osafune, Shuichi Kaneko, Takashi Wada
  • 雑誌名: Scientific reports 巻: 11 号: 1 ページ: 9123-9123
  • DOI: 10.1038/s41598-021-88743-1
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [学会発表] 腎コロボーマ症候群特異的iPS細胞の遺伝子発現解析 (2021)
  • 著者名/発表者名: 山村雄太、古市賢吾、岩田恭宜、坂井宣彦、和田隆志
  • 学会等名: 第63回日本腎臓学会学術総会
• [学会発表] 腎コロボーマ症候群特異的iPS細胞の遺伝子発現解析 (2020)
  • 著者名/発表者名: 山村雄太、古市賢吾、岩田恭宜、坂井宣彦、和田隆志
  • 学会等名: 第63回日本腎臓学会学術総会