研究課題
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私たちは多発性硬化症(MS)の脱髄巣でギャップ結合を形成するグリアコネキシン(Cx)の発現が異常になっており、重症度と相関すること、本症モデルの実験的自己免疫性脳脊髄炎(EAE)マウスの末梢血でピーク時にグリアCx発現エキソソームが著増することを見出した。本研究では、グリアCxを各種グリア細胞特異的かつ時限的に脱落させたマウスのEAEおよびMS患者で、末梢血グリアCx発現エキソソームをフローサイトメーターで計測するとともにエキソソーム中のマイクロRNAやサイトカインを解析することで、脱髄炎に果たす役割を明らかにし、血液バイオマーカーとしての意義を確立する。
多発性硬化症(MS)の再発期と二次進行期で血液アストログリア由来のグリア線維性蛋白を含有するエクソソームが増加していた。コネキシン(Cx)43をコードするGJA1は、酸化ストレスなどで低分子量イソフォームの発現が増える。MSの末梢血では低分子量イソフォームのうち、GJA1-29kが、再発期、寛解期、二次進行期と継時的に増加した。野生型マウス実験的脳脊髄炎(EAE)では末梢血で急性期から慢性進行期にかけてGJA1-29kを発現するエクソソームが著増した。アストログリア特異的Cx43 inducible conditional knockoutマウスのEAEでは、その増加が消失した。
多発性硬化症で二次進行期が起こる理由は不明で、二次進行期バイオマーカーもない。本研究で、MSでは二次進行期に血清中のグリア線維性蛋白とコネキシン低分子量イソフォームGJA1-29kを含有するエキソソームが著増することを発見した。これらの血清エキソソームは、多発性硬化症の新たな二次進行期バイオマーカーとなることが期待され、病期の診断において大きな意義を有する。野生型と脳アストログリア特異的なコネキシン43のinducibel conditional knockoutマウスの実験的脳脊髄炎の比較から、GJA1-29kを含有するエキソソームがアストログリア由来のものが多いことを証明できた。
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