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ANCA関連血管炎に関わる血小板由来因子の分子機構と治療剤の探索

研究課題

研究課題/領域番号 20K22911
研究種目

研究活動スタート支援

配分区分基金
審査区分 0902:内科学一般およびその関連分野
研究機関慶應義塾大学

研究代表者

松本 紘太郎  慶應義塾大学, 医学部(信濃町), 助教 (00815425)

研究期間 (年度) 2020-09-11 – 2022-03-31
研究課題ステータス 完了 (2021年度)
配分額 *注記
2,860千円 (直接経費: 2,200千円、間接経費: 660千円)
2021年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円)
2020年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円)
キーワードANCA関連血管炎 / 好中球細胞外トラップ / 血小板 / 自然免疫 / 網羅的遺伝子発現解析 / 分子機構 / 病態解明 / 分子標的治療薬 / 血管炎
研究開始時の研究の概要

ANCA関連血管炎(AAV)は血管内皮細胞障害を伴う壊死性血管炎により全身の臓器障害を来たす難病であり、好中球細胞外トラップ(NETs)が病態形成に関与する可能性が報告されている。我々はこれまでに、NETs形成がAAV血小板由来の液性因子を介して誘導されること、血小板Toll様受容体シグナルを阻害することで抑制されることを明らかとした。本研究では血小板由来因子が関与したAAVの病態形成機序の分子レベルでの解明を目的とし、患者検体および病態モデルマウスを利用して有効な治療標的分子を同定する。

研究成果の概要

ANCA関連血管炎患者由来の血小板が液性因子を介して好中球細胞外トラップを誘導することを明らかとした。特に、ANCA関連間質性肺炎では、血小板由来因子であるCXCL4が好中球細胞外トラップを誘導し、遊離したcell-free DNAが血小板のTLR9を刺激することでCXCL4が放出され、さらなる好中球細胞外トラップを誘導するポジティブフィードバック機構を促進する。CXCL4阻害剤は、血小板を介した好中球細胞外トラップ形成を抑制し、血管炎の新規治療となる可能性が示唆された。

研究成果の学術的意義や社会的意義

ANCA関連血管炎は血管内皮細胞障害を伴う壊死性血管炎により、血管の閉塞や破綻、臓器障害を来たす全身性疾患で、未だ予後不良の疾患である。特に、ANCA関連間質性肺炎は生命予後不良で著効を示す治療薬が存在しない。本研究は、血小板由来液性因子であるCXCL4を阻害することで好中球細胞外トラップを抑制し、血小板を標的としたANCA関連間質性肺炎の新規分子標的治療の創薬基盤となる可能性がある。本研究で得られた知見は好中球細胞外トラップ形成の過剰の病態を呈する他疾患にも適応出来る可能性がある。

報告書

(3件)
  • 2021 実績報告書   研究成果報告書 ( PDF )
  • 2020 実施状況報告書
  • 研究成果

    (2件)

すべて 2021

すべて 雑誌論文 (2件) (うち査読あり 2件、 オープンアクセス 2件)

  • [雑誌論文] Platelet CXCL4 mediates neutrophil extracellular traps formation in ANCA-associated vasculitis2021

    • 著者名/発表者名
      Matsumoto Kotaro、Yasuoka Hidekata、Yoshimoto Keiko、Suzuki Katsuya、Takeuchi Tsutomu
    • 雑誌名

      Scientific Reports

      巻: 11 号: 1

    • DOI

      10.1038/s41598-020-80685-4

    • 関連する報告書
      2020 実施状況報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Identification of neutrophil β2-integrin LFA- 1 as a potential mechanistic biomarker in ANCA-associated vasculitis via microarray and validation analyses2021

    • 著者名/発表者名
      Matsumoto K, Kurasawa T, Yoshimoto K, Suzuki K, Takeuchi T
    • 雑誌名

      Arthritis Research & Therapy

      巻: 23 号: 1 ページ: 136-136

    • DOI

      10.1186/s13075-021-02510-1

    • 関連する報告書
      2020 実施状況報告書
    • 査読あり / オープンアクセス

URL: 

公開日: 2020-09-29   更新日: 2023-01-30  

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