全身性強皮症の自己抗原反応性B細胞のサイトカイン産生が他の免疫系に与える影響解析

• 研究課題/領域番号: 20K22925
• 研究種目: 研究活動スタート支援
• 配分区分: 基金
• 審査区分: 0903:器官システム内科学およびその関連分野
• 研究機関: 東京大学
• 研究代表者: 深澤 毅倫 東京大学, 医学部附属病院, 助教 (80884056)
• 研究期間 (年度): 2020-09-11 – 2022-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2021年度)
• 配分額: 2,860千円 (直接経費: 2,200千円、間接経費: 660千円); 2021年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円); 2020年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円)
• キーワード: 自己反応性B細胞 / サイトカイン / 全身性強皮症 / T細胞 / microfluidics / 単一細胞解析 / B細胞 / affinity / 医工連携

研究開始時の研究の概要

全身性強皮症は全身性自己免疫疾患で、本邦における指定難病であり、有効な治療法はない。近年、この病態形成には免疫系の主要構成因子であるB細胞、中でも自己抗体産生の担い手である自己抗原反応性B細胞が全身性強皮症の病態に重要な役割を果たすことが想定されるが、数は少なく、直接的な病原性の解析法が十分に確立していない。今回の研究では、医工連携研究によって開発された少数細胞のタンパク質レベルでの解析システムを用い、全身性強皮症における自己抗原反応性B細胞の役割を検討し、広く自己免疫疾患における自己抗原反応性B細胞の役割の理解を深め、新たな治療ターゲットの同定と治療法開発へとつなげることを目指す。

研究成果の概要

本研究では、マイクロ空間を用いた独自の技術と方法論を用い、全身性強皮症(systemic sclerosis; SSc)における自己反応性B細胞の機能と役割を明らかにした。topoI抗原への親和性とサイトカイン産生能との関係について、high affinityなB細胞においてIL-6やIL-23などの炎症性サイトカインを産生するB細胞の割合が多く、産生量も多かった。同様にlow affinityなB細胞からはIL-10やIL-35の抑制性サイトカインを産生するB細胞の割合が多く、産生量も多かった。前者はTh17細胞を誘導し、後者はTreg細胞を誘導することも明らかにした。

研究成果の学術的意義や社会的意義

本研究は、自己抗原反応性B細胞の機能を明らかとすることで、数あるB細胞集団中から、病原性を有するB細胞集団を明らかとする。さらに我々の技術では、少数の自己抗原反応性B細胞のタンパク分析を可能としており、表面抗原の分析によって新たな治療ターゲットの同定につながることが期待される。このような研究は他に類が無く、他の自己免疫疾患においても応用可能であることから、革新的かつ創造的な研究となることが期待される。

研究成果

• [雑誌論文] Decrease in MAP3Ks expression enhances the cell death caused by hyperthermia (2022)
  • 著者名/発表者名: Enomoto Atsushi、Fukasawa Takemichi、Terunuma Hiroshi、Nakagawa Keiichi、Yoshizaki Ayumi、Sato Shinichi、Miyagawa Kiyoshi
  • 雑誌名: International Journal of Hyperthermia 巻: 39 号: 1 ページ: 200-208
  • DOI: 10.1080/02656736.2021.2024281
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Predictors of rituximab effect on modified Rodnan skin score in systemic sclerosis: a machine-learning analysis of the DesiReS trial (2022)
  • 著者名/発表者名: Ebata Satoshi、Oba Koji、Kashiwabara Kosuke、Ueda Keiko、Uemura Yukari、Watadani Takeyuki、Fukasawa Takemichi、Miura Shunsuke、Yoshizaki-Ogawa Asako、Yoshihide Asano、Yoshizaki Ayumi、Sato Shinichi
  • 雑誌名: Rheumatology 巻: 5 号: 11 ページ: 5-5
  • DOI: 10.1093/rheumatology/keac023
  • 査読あり
• [雑誌論文] Rapid decrease of serum surfactant protein‐D levels predicts the reactivity of rituximab therapy in systemic sclerosis‐associated interstitial lung disease (2021)
  • 著者名/発表者名: Ebata Satoshi、Yoshizaki Ayumi、Fukasawa Takemichi、Asano Yoshihide、Oba Koji、Sato Shinichi
  • 雑誌名: The Journal of Dermatology 巻: 47 号: 7 ページ: 796-800
  • DOI: 10.1111/1346-8138.15379
  • 査読あり
• [雑誌論文] Interleukin (IL)‐17F and IL‐17E are related to fibrosis and vasculopathy in systemic sclerosis (2021)
  • 著者名/発表者名: Fukayama Maiko、Yoshizaki Ayumi、Fukasawa Takemichi、Ebata Satoshi、Kuzumi Ai、Yoshizaki‐Ogawa Asako、Asano Yoshihide、Oba Koji、Sato Shinichi
  • 雑誌名: The Journal of Dermatology 巻: 47 号: 11 ページ: 1287-1292
  • DOI: 10.1111/1346-8138.15508
  • 査読あり
• [雑誌論文] COVID-19 pandemic highlighted the importance of telemedicine in the collagen disease of systemic sclerosis (2021)
  • 著者名/発表者名: Y. Norimatsu, A. Yoshizaki, T. Fukasawa, S. Ebata, K. Oba, S. Sato
  • 雑誌名: Clinical and Experimental Rheumatology 巻: 39 ページ: 160-160
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Clinical Significance of Anti-U1 Ribonucleoprotein Antibody in Anti-Topoisomerase I Antibody-Positive Systemic Sclerosis Patients: A Retrospective Observational Study (2021)
  • 著者名/発表者名: Kazuki M Matsuda, Ayumi Yoshizaki, Hirohito Kotani, Ai Kuzumi, Maiko Fukayama, Takemichi Fukasawa, Satoshi Ebata, Asako Yoshizaki-Ogawa, Yoshihide Asano, Koji Oba, Shinichi Sato
  • 雑誌名: Archives of Clinical and Biomedical Research 巻: 5 ページ: 76-84
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Serum Calponin 3 Levels in Patients with Systemic Sclerosis: Possible Association with Skin Sclerosis and Arthralgia (2021)
  • 著者名/発表者名: Kotani Hirohito、Yoshizaki Ayumi、Matsuda Kazuki M.、Norimatsu Yuta、Kuzumi Ai、Fukayama Maiko、Fukasawa Takemichi、Ebata Satoshi、Yoshizaki-Ogawa Asako、Asano Yoshihide、Oba Koji、Sato Shinichi
  • 雑誌名: Journal of Clinical Medicine 巻: 10 号: 2 ページ: 280-280
  • DOI: 10.3390/jcm10020280
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Serum heat shock protein 27 levels in patients with systemic sclerosis: a possible biomarker of skin sclerosis (2021)
  • 著者名/発表者名: Matsuda K.M.、Yoshizaki A.、Kotani H.、Norimatsu Y.、Kuzumi A.、Fukayama M.、Fukasawa T.、Ebata S.、Yoshizaki‐Ogawa A.、Asano Y.、Oba K.、Sato S.
  • 雑誌名: Journal of the European Academy of Dermatology and Venereology 巻: 35 号: 2 ページ: 250-250
  • DOI: 10.1111/jdv.16885
  • 査読あり
• [雑誌論文] Serum TARC Levels in Patients with Systemic Sclerosis: Clinical Association with Interstitial Lung Disease (2021)
  • 著者名/発表者名: Kuzumi Ai、Yoshizaki Ayumi、Ebata Satoshi、Fukasawa Takemichi、Yoshizaki-Ogawa Asako、Asano Yoshihide、Oba Koji、Sato Shinichi
  • 雑誌名: Journal of Clinical Medicine 巻: 10 号: 4 ページ: 660-660
  • DOI: 10.3390/jcm10040660
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Cutaneous Sarcoidosis as a Predictor of Cardiac Sarcoidosis (2021)
  • 著者名/発表者名: Yuta Norimatsu, Ayumi Yoshizaki, Yuki Ohno, Yuka Mizuno, Haruka Watanabe, Hirohito Kotani, Kazuki M Matsuda, Maiko Fukayama, Ai Kuzumi, Satoshi Ebata, Takemichi Fukasawa, Asako Yoshizaki-Ogawa, Shinichi Sato
  • 雑誌名: Archives of Clinical and Biomedical Research 巻: 5 ページ: 368-375
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Development of a prediction model of treatment response in patients with cutaneous arteritis: Insights from a cohort of 33 patients (2021)
  • 著者名/発表者名: Matsuda Kazuki Mitsuru、Yoshizaki Ayumi、Kotani Hirohito、Kuzumi Ai、Fukayama Maiko、Ebata Satoshi、Fukasawa Takemichi、Yoshizaki‐Ogawa Asako、Sato Shinichi
  • 雑誌名: The Journal of Dermatology 巻: 5 号: 7 ページ: 5-5
  • DOI: 10.1111/1346-8138.15868
  • 査読あり
• [雑誌論文] Expert-Level Distinction of Systemic Sclerosis from Hand Photographs Using Deep Convolutional Neural Networks (2021)
  • 著者名/発表者名: Norimatsu Yuta、Yoshizaki Ayumi、Kabeya Yoshinori、Fukasawa Takemichi、Omatsu Jun、Fukayama Maiko、Kuzumi Ai、Ebata Satoshi、Yoshizaki-Ogawa Asako、Asano Yoshihide、Ichimura Haruka、Yonezawa Sho、Nakano Hiroki、Sato Shinichi
  • 雑誌名: Journal of Investigative Dermatology 巻: 141 号: 10 ページ: 2536-2539
  • DOI: 10.1016/j.jid.2021.03.020
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Single-cell-level protein analysis revealing the roles of autoantigen-reactive B lymphocytes in autoimmune disease and the murine model. (2021)
  • 著者名/発表者名: Fukasawa T, Yoshizaki A, Ebata S, Yoshizaki-Ogawa A, Asano Y, Enomoto A, Miyagawa K, Kazoe Y, Mawatari K, Kitamori T, Sato S.
  • 雑誌名: Elife 巻: 10 ページ: 5-5
  • DOI: 10.7554/elife.67209
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] B Cell Depletion Inhibits Fibrosis via Suppression of Profibrotic Macrophage Differentiation in a Mouse Model of Systemic Sclerosis (2021)
  • 著者名/発表者名: Numajiri Hiroko、Kuzumi Ai、Fukasawa Takemichi、Ebata Satoshi、Yoshizaki‐Ogawa Asako、Asano Yoshihide、Kazoe Yutaka、Mawatari Kazuma、Kitamori Takehiko、Yoshizaki Ayumi、Sato Shinichi
  • 雑誌名: Arthritis & Rheumatology 巻: 73 号: 11 ページ: 2086-2095
  • DOI: 10.1002/art.41798
  • 査読あり
• [雑誌論文] Safety and efficacy of rituximab in systemic sclerosis (DESIRES): a double-blind, investigator-initiated, randomised, placebo-controlled trial. (2021)
  • 著者名/発表者名: Ebata, S., Yoshizaki, A., Oba, K., Kashiwabara, K., Ueda, K., Uemura, Y., Watadani, T., Fukasawa, T., Miura, S., Yoshizaki-Ogawa, A., Asano, Y., Okiyama, N., Kodera, M., Hasegawa, M., & Sato, S.
  • 雑誌名: Lancet Rheumatology 巻: 3 ページ: 489-497
  • 査読あり
• [雑誌論文] Interleukin-31 promotes fibrosis and T helper 2 polarization in systemic sclerosis (2021)
  • 著者名/発表者名: Kuzumi Ai、Yoshizaki Ayumi、Matsuda Kazuki M.、Kotani Hirohito、Norimatsu Yuta、Fukayama Maiko、Ebata Satoshi、Fukasawa Takemichi、Yoshizaki-Ogawa Asako、Asano Yoshihide、Morikawa Kyojiro、Kazoe Yutaka、Mawatari Kazuma、Kitamori Takehiko、Sato Shinichi
  • 雑誌名: Nature Communications 巻: 12 号: 1 ページ: 5-5
  • DOI: 10.1038/s41467-021-26099-w
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Percentage of residual B cells after 2 weeks of rituximab treatment predicts the improvement of systemic sclerosis‐associated interstitial lung disease (2021)
  • 著者名/発表者名: Ebata Satoshi、Yoshizaki Ayumi、Fukasawa Takemichi、Yoshizaki‐Ogawa Asako、Asano Yoshihide、Kashiwabara Kosuke、Oba Koji、Sato Shinichi
  • 雑誌名: The Journal of Dermatology 巻: 49 号: 1 ページ: 179-183
  • DOI: 10.1111/1346-8138.16206
  • 査読あり
• [雑誌論文] Increased Red Blood Cell Distribution Width in the First Year after Diagnosis Predicts Worsening of Systemic Sclerosis-Associated Interstitial Lung Disease at 5 Years: A Pilot Study (2021)
  • 著者名/発表者名: Ebata Satoshi、Yoshizaki Ayumi、Fukasawa Takemichi、Yoshizaki-Ogawa Asako、Asano Yoshihide、Kashiwabara Kosuke、Oba Koji、Sato Shinichi
  • 雑誌名: Diagnostics 巻: 11 号: 12 ページ: 2274-2274
  • DOI: 10.3390/diagnostics11122274
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] Safety and Efficacy of Rituximab for Systemic Sclerosis: A Double-Blind, Parallel-Group Comparison, Investigators Initiated Confirmatory Randomized Clinical Trial (DESIRES Study) (2021)
  • 著者名/発表者名: Satoshi Ebata, Ayumi Yoshizaki, Koji Oba, Kosuke Kashiwabara, Keiko Ueda, Yukari Umemura, Takeyuki Watadani, Takemichi Fukasawa, Shunsuke Miura, Asako Yoshizaki-Ogawa, Yoshihide Asano, Naoko Okiyama, Masanari Kodera, Minoru Hasegawa and Shinichi Sato
  • 学会等名: American college of rheumatology 2021
  • 国際学会
• [図書] 「臨床と研究」 (2022)
  • 著者名/発表者名: 深澤毅倫、吉崎歩、佐藤伸一
  • 総ページ数: 5
  • 出版者: 大道学館出版部
• [図書] 皮膚科 膠原病 皮疹から全身を診る (2021)
  • 著者名/発表者名: 深澤毅倫
  • 総ページ数: 5
  • 出版者: 中山書店