| 研究課題/領域番号 |
20K22963
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| 研究種目 |
研究活動スタート支援
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| 配分区分 | 基金 |
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| 審査区分 |
0905:恒常性維持器官の外科学およびその関連分野
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| 研究機関 | 順天堂大学 |
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研究代表者 |
栗原 大聖 順天堂大学, 医学部, 非常勤助教 (20887880)
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| 研究期間 (年度) |
2020-09-11 – 2023-03-31
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| 研究課題ステータス |
完了 (2022年度)
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| 配分額 *注記 |
2,860千円 (直接経費: 2,200千円、間接経費: 660千円)
2021年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円)
2020年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円)
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| キーワード | 肉腫 / 治療標的 / 小胞体ストレス応答 / XBP1 / PERK経路 / 骨肉腫 / ストレス応答 / siRNA / Toyocamysin / 小胞体ストレス |
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| 研究開始時の研究の概要 |
難治性かつ「希少がん」である骨軟部腫瘍の生命予後改善を目的とし、その改善の要となる腫瘍発生・悪性化・治療抵抗の原因因子を特定し、新規治療標的と個別化医療の開発を進める。方法として申請者の先行研究に基づいた「肉腫と小胞体ストレス」の機能解析及び網羅的発現解析を基にその解明を進める。具体的には骨肉腫の(1)小胞体ストレスパスウェイ発現検証、(2) 小胞体ストレスパスウェイの機能解析、(3) 遺伝子発現・遺伝子変異解析と免疫応答ネットワーク解析、(4) 阻害剤のin vivo解析の検討に基づいた検証と解明を進め、新規治療法開発の基に、難治性疾患である骨肉腫の予後改善と臨床医学の基盤構築を目指す。
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| 研究成果の概要 |
骨肉腫細胞株では小胞体ストレス応答の3つの経路（IRE1α、PERK、ATF6）のうちIRE1α－XBP1経路、PERK経路の活性化が示唆され、阻害剤やsiRNAを用いた実験/検証を行った。IRE1α経路の阻害剤としてToyocamycinを用い、PERK経路の阻害剤としてGSK2606414とISRIBを用いた。Toyocamycinは全ての細胞株に細胞増殖抑制効果を示し、XBP1に対するsiRNAも増殖抑制効果を示した。一方、PERK経路阻害剤のGSK2606414、ISRIBはともに効果を示さず、PERK経路の中のATF4およびEIF2Aに対するsiRNAも増殖抑制効果は示さなかった。
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| 研究成果の学術的意義や社会的意義 |
骨肉腫細胞株ではIRE1α－XBP1経路がストレス応答に重要な役割を果たしている可能性が示唆された。IRE1α－XBP1経路阻害剤がEwing's肉腫細胞株に加え、骨肉腫細胞株においても抗腫瘍効果を示すことが示され、難治性肉腫における新たな治療選択としての可能性が示された。また、骨肉腫臨床検体を用いた検証でも、XBP1s/XBP1uの発現傾向は細胞株と同様であり、細胞株と同様の効果が期待できる可能性が示された。
一方、同時に行った実験では滑膜肉腫細胞株では全く抗腫瘍効果を示さず、肉腫横断的な治療選択とはならなかった。
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