| 研究課題/領域番号 |
20KK0126
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| 研究種目 |
国際共同研究加速基金(国際共同研究強化(B))
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| 配分区分 | 基金 |
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| 審査区分 |
中区分37:生体分子化学およびその関連分野
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| 研究機関 | 京都大学 |
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研究代表者 |
村上 一馬 京都大学, 農学研究科, 准教授 (80571281)
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| 研究分担者 |
泉尾 直孝 富山大学, 学術研究部薬学・和漢系, 助教 (50722261)
水口 賢司 大阪大学, 蛋白質研究所, 教授 (50450896)
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| 研究期間 (年度) |
2020-10-27 – 2023-03-31
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| 研究課題ステータス |
完了 (2022年度)
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| 配分額 *注記 |
18,720千円 (直接経費: 14,400千円、間接経費: 4,320千円)
2022年度: 5,980千円 (直接経費: 4,600千円、間接経費: 1,380千円)
2021年度: 5,850千円 (直接経費: 4,500千円、間接経費: 1,350千円)
2020年度: 6,890千円 (直接経費: 5,300千円、間接経費: 1,590千円)
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| キーワード | アプタマー / エクソソーム / 神経変性疾患 / 計算科学 / 核酸医薬 / ドラッグデリバリーシステム / αシヌクレイン / 国際共同研究 |
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| 研究開始時の研究の概要 |
RNAアプタマーは、標的分子に対する高い結合能と選択性を特徴とする。凝集性タンパク質であるαシヌクレイン（αSyn）は、神経変性疾患の原因物質の一つである。本研究では、長年難題であるαSynのN末領域認識薬の開発と治療応用を目的として、独自のRNA選抜法とin silico解析を駆使して、αSynのN末特異的なRNAアプタマーを作製する。また、米国研究者とin-cell抗凝集能を調べ、高い活性をもつアプタマーについて、豪州研究者と協同で血液脳関門への透過性を高めた人工エクソソームに封入し、モデル動物を用いて治療効果を調べる。本研究は、世界初のアプタマーによる神経変性疾患治療を目指すものである。
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| 研究成果の概要 |
RNAアプタマーは，標的分子に対する高い結合能と選択性を特徴とする．本研究では，αシヌクレイン（αSyn）のN末領域に対するRNAアプタマーの開発とその治療基盤を築くことを目的とした．試験管内人工進化法とin silico解析を駆使して，N末領域特異的なRNAアプタマー（1R6）を得た．1R6はαSynのin vitro凝集と細胞間伝播を強く阻害した．病態マウス脳のαSynの細胞内蓄積物に1R6が結合したことから，1R6はシヌクレイノパチーに対する有望な創薬リードになる可能性がある．また血液脳関門への透過性を高めた人工エクソソームを開発したことから，今後1R6の効率的な脳内送達が期待される．
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| 研究成果の学術的意義や社会的意義 |
αSyn凝集体の蓄積はパーキンソン病の病理的特徴の一つであることから，その検出薬は研究を進める上で重要である．しかし従来の検出薬は分解や切断を受けやすいαSynのC末領域に対するものが大半であり，凝集に重要なN末領域は正電荷をもつ繰返し配列が集中することから，抗体には認識されにくいという長年の課題があった．そこで負電荷が多いRNAアプタマーは，本課題の打開策になりうると考えた末，1R6の開発に成功した．1R6は従来抗体では認識できなかったαSyn凝集体を捉えている可能性があり，学術的意義は高い．脳内送達を可能にする人工エクソソーム技術と組み合わせることで治療応用が期待され，社会的にも意義深い．
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