小胞体シャペロンによるフォールディング中間体の過渡的認識と制御の構造基盤

• 研究課題/領域番号: 20KK0156
• 研究種目: 国際共同研究加速基金(国際共同研究強化(B))
• 配分区分: 基金
• 審査区分: 中区分43:分子レベルから細胞レベルの生物学およびその関連分野
• 研究機関: 徳島大学
• 研究代表者: 齋尾 智英 徳島大学, 先端酵素学研究所, 教授 (80740802)
• 研究分担者: 奥村 正樹 東北大学, 学際科学フロンティア研究所, 准教授 (50635810) ; 金村 進吾 関西学院大学, 理学部, 助教 (50803178)
• 研究期間 (年度): 2020-10-27 – 2023-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2022年度)
• 配分額: 18,720千円 (直接経費: 14,400千円、間接経費: 4,320千円); 2022年度: 4,810千円 (直接経費: 3,700千円、間接経費: 1,110千円); 2021年度: 7,410千円 (直接経費: 5,700千円、間接経費: 1,710千円); 2020年度: 6,500千円 (直接経費: 5,000千円、間接経費: 1,500千円)
• キーワード: タンパク質フォールディング / シャペロン / 小胞体 / フォールディング / フォールディング中間体 / 常磁性タグ / NMR

研究開始時の研究の概要

タンパク質の細胞内動態を制御するシャペロンは，多くの疾患と関連することからも注目されるが，その作用機序については理解が進んでいない．特に，新生タンパク質の成熟の場である小胞体において機能する，小胞体シャペロンについての作用機序はほとんど明らかにされていない．本研究では，海外共同研究を中核とした技術習得・技術開発により，小胞体シャペロンとフォールディング中間体との構造解析，および細胞内の過渡的なシャペロンとフォールディング中間体の複合体の検出を実現する．それによって，シャペロンによるフォールディング中間体の認識メカニズムと，フォールディング制御のメカニズムを解明する．

研究成果の概要

タンパク質の細胞内動態を制御するシャペロンは、神経変性疾患の治療・予防における新たな作用点としても注目されるが、その作用機序については理解が進んでいない。本研究では、海外共同研究を通して、常磁性プローブを用いた構造解析技術と小胞体内酸化的フォールディング解析技術を取り入れ、シャペロンによるフォールディング中間体認識機構とフォールディング制御機構の解明を目指した研究に取り組んだ。 これまでに、シャペロンの多量体化に注目した機能調節メカニズムの解明などについて成果を得た。

研究成果の学術的意義や社会的意義

超高齢化が一段と進む我が国において、神経変性疾患などの加齢性疾患の予防法・治療法開発への社会的ニーズは一層高まっている。神経変性疾患においては、タンパク質の品質管理機構が乱れ、タンパク質凝集体やアミロイド線維などが沈着する。神経変性疾患の予防法・治療法開発のための基盤として、タンパク質品質管理の分子レベルでのメカニズム解明が待ち望まれている。本研究は、細胞内タンパク質の品質管理において中心的役割を担うシャペロンに着目し、タンパク質品質管理のメカニズム解明に取り組んだ点に、高い社会的意義を有する。