生物情報学、発生医学の活用による原因不明小児肝臓難病の病態発症分子基盤の解明

• 研究課題/領域番号: 20KK0172
• 研究種目: 国際共同研究加速基金(国際共同研究強化(B))
• 配分区分: 基金
• 審査区分: 中区分47:薬学およびその関連分野
• 研究機関: 東京大学
• 研究代表者: 林 久允 東京大学, 大学院薬学系研究科(薬学部), 准教授 (10451858)
• 研究分担者: 戸川 貴夫 名古屋市立大学, 医薬学総合研究院(医学), 研究員 (10792814) ; 今川 和生 筑波大学, 医学医療系, 講師 (40708509) ; 水野 忠快 東京大学, 大学院薬学系研究科(薬学部), 助教 (90736050)
• 研究期間 (年度): 2020-10-27 – 2024-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2023年度)
• 配分額: 18,720千円 (直接経費: 14,400千円、間接経費: 4,320千円); 2022年度: 7,020千円 (直接経費: 5,400千円、間接経費: 1,620千円); 2021年度: 7,280千円 (直接経費: 5,600千円、間接経費: 1,680千円); 2020年度: 4,420千円 (直接経費: 3,400千円、間接経費: 1,020千円)
• キーワード: 小児肝疾患 / 肝内胆汁うっ滞 / 胆汁酸 / オミクスデータ解析 / iPS細胞由来肝細胞

研究開始時の研究の概要

小児肝内胆汁うっ滞症は、小児期発症の肝内胆汁うっ滞症の総称で、多数の遺伝性稀少肝疾患を包含する。臨床診断後、遺伝学的検査を実施し、既知原因遺伝子に病因変異が確認された場合に、確定診断に至る。しかしながら、未同定原因遺伝子が多数存在するため、確定診断率は30%に満たない。また病態分子基盤が不明で治療法が未確立のため、患者は致死性の経過をたどる。以上の臨床課題を解決すべく、本研究では、生物情報学、発生医学を活用し、小児肝内胆汁うっ滞症の新規原因遺伝子の同定、及び当該遺伝子の破綻が病態発症を来す分子基盤の解明を目的とする。

研究成果の概要

小児期発症の肝内胆汁うっ滞症には、多数の遺伝性稀少肝疾患が包含されるが、未同定変異が多数存在するため、確定診断率は30%に満たない。また病態分子基盤が不明なため治療法が未確立である。本疾患の新規原因遺伝子の同定、及び当該遺伝子の破綻が病態発症を来す分子基盤の解明を目的とし、本研究を実施した。
肝内胆汁うっ滞を呈する患児の診療情報、生体試料を解析し、原因遺伝子候補を探索した。次に本遺伝子候補について肝内胆汁うっ滞の発症との関係性を実験科学的に検証した。その結果、肝内胆汁うっ滞発症の原因となる遺伝子の同定、及び本遺伝子異常が病態発症を来す機序について示唆を得た。

研究成果の学術的意義や社会的意義

小児期発症の肝内胆汁うっ滞症には、多数の遺伝性稀少肝疾患が包含されるが、未同定変異が多数存在するため、確定診断率は30%に満たない。また病態分子基盤が不明なため治療法が未確立である。本研究では、肝内胆汁うっ滞を呈する患児の臨床情報、生体試料の活用、及び実験科学的な検証により、本疾患の新規原因遺伝子の同定、及び当該遺伝子の破綻が病態発症を来す分子基盤について示唆を得るに至った。

研究成果

• [国際共同研究] CCHMC(米国)
• [国際共同研究] Vietnam National Children’s Hospital(ベトナム)
• [国際共同研究] Gambat Institute of Medical Sciences(パキスタン)
• [国際共同研究] CCHMC(米国)
• [国際共同研究] Vietnam National Children’s Hospital(ベトナム)
• [国際共同研究] Gambat Institute of Medical Sciences(パキスタン)
• [国際共同研究] Cincinnati Children's Hospital(米国)
• [国際共同研究] シンシナティ小児病院(米国)
• [雑誌論文] Rapid in vivo evaluation system for cholestasis-related genes in mice with humanized bile acid profiles (2024)
  • 著者名/発表者名: Kihiro Wakasa, Ryutaro Tamura, Shuhei Osaka, Hajime Takei, Akihiro Asai, Hiroshi Nittono, Hiroyuki Kusuhara, Hisamitsu Hayashi
  • 雑誌名: Hepatology Communications 巻: e0382 号: 4
  • DOI: 10.1097/hc9.0000000000000382
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Clinical symptoms, biochemistry, and liver histology during the native liver period of progressive familial intrahepatic cholestasis type 2 (2024)
  • 著者名/発表者名: Kondou Hiroki、Nakano Satoshi、Mizuno Tadahaya、Bessho Kazuhiko、Hasegawa Yasuhiro、Nakazawa Atsuko、Tanikawa Ken、Azuma Yoshihiro、Okamoto Tatsuya、Inui Ayano、Imagawa Kazuo、Kasahara Mureo、Zen Yoh、Suzuki Mitsuyoshi、Hayashi Hisamitsu
  • 雑誌名: Orphanet Journal of Rare Diseases 巻: 19 号: 1 ページ: 57-57
  • DOI: 10.1186/s13023-024-03080-6
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Healthy Patients With AKR1D1 Mutation Not Requiring Primary Bile Acid Therapy: A Case Series (2023)
  • 著者名/発表者名: Kimura Akihiko、Mori Jun、Pham Anh-Hoa Nguyen、Thi Kim-Oanh Bui、Takei Hajime、Murai Tsuyoshi、Hayashi Hisamitsu、Nittono Hiroshi
  • 雑誌名: JPGN Reports 巻: 4 号: 4 ページ: e372-e372
  • DOI: 10.1097/pg9.0000000000000372
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Intestinal Atp8b1 dysfunction causes hepatic choline deficiency and steatohepatitis (2023)
  • 著者名/発表者名: Tamura Ryutaro、Sabu Yusuke、Mizuno Tadahaya、Mizuno Seiya、Nakano Satoshi、Suzuki Mitsuyoshi、Abukawa Daiki、Kaji Shunsaku、Azuma Yoshihiro、Inui Ayano、Okamoto Tatsuya、Shimizu Seiichi、Fukuda Akinari、Sakamoto Seisuke、Kasahara Mureo、Takahashi Satoru、Kusuhara Hiroyuki、Zen Yoh、Ando Tomohiro、Hayashi Hisamitsu
  • 雑誌名: Nature Communications 巻: 14 号: 1 ページ: 6763-6763
  • DOI: 10.1038/s41467-023-42424-x
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Dried blood spot-based newborn screening for bile acid synthesis disorders, Zellweger spectrum disorder, and Niemann-Pick type C1 by detection of bile acid metabolites (2023)
  • 著者名/発表者名: Muto Yamato、Suzuki Mitsuyoshi、Takei Hajime、Saito Nobutomo、Mori Jun、Sugimoto Satoru、Imagawa Kazuo、Nambu Ryusuke、Oguri Saori、Itonaga Tomoyo、Ihara Kenji、Hayashi Hisamitsu、Murayama Kei、Kakiyama Genta、Nittono Hiroshi、Shimizu Toshiaki
  • 雑誌名: Molecular Genetics and Metabolism 巻: 140 号: 1-2 ページ: 107703-107703
  • DOI: 10.1016/j.ymgme.2023.107703
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Clinicopathologic Features, Genetics, Treatment, and Long-Term Outcomes in Japanese Children and Young Adults with Benign Recurrent Intrahepatic Cholestasis: A Multicenter Study (2023)
  • 著者名/発表者名: Kato Ken、Umetsu Shuichiro、Togawa Takao、Ito Koichi、Kawabata Takayoshi、Arinaga-Hino Teruko、Tsumura Naoya、Yasuda Ryosuke、Mihara Yutaro、Kusano Hironori、Ito Shogo、Imagawa Kazuo、Hayashi Hisamitsu、Inui Ayano、Yamashita Yushiro、Mizuochi Tatsuki
  • 雑誌名: Journal of Clinical Medicine 巻: 12 号: 18 ページ: 5979-5979
  • DOI: 10.3390/jcm12185979
  • 査読あり
• [雑誌論文] Clinical and genetic features of congenital bile acid synthesis defect with a novel mutation in AKR1D1 gene sequencing (2022)
  • 著者名/発表者名: Pham AN, Thi KB, Thi MN, Ngo DN, Naritaka N, Nittono H, Hayashi H, Dao TT, Nguyen KT, Nguyen HN, Giang H, Tang HS, Nguyen TT, Truong DK, Tran MD.
  • 雑誌名: Medicine 巻: 101 号: 25 ページ: e29476-e29476
  • DOI: 10.1097/md.0000000000029476
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Human iPSC-derived hepatocyte system models cholestasis with tight junction protein 2 deficiency (2022)
  • 著者名/発表者名: Li CZ, Ogawa H, Ng SS, Chen X, Kishimoto E, Sakabe K, Fukami A, Hu YC, Mayhew CN, Hellmann J, Miethke A, Tasnova NL, Blackford SJI, Tang ZM, Syanda AM, Ma L, Xiao F, Sambrotta M, Tavabie O, Soares F, Baker O, Danovi D, Hayashi H, Thompson RJ, Rashid ST, Asai A.
  • 雑誌名: JHEP Reports 巻: 4 号: 4 ページ: 100446-100446
  • DOI: 10.1016/j.jhepr.2022.100446
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Influence of food on pharmacokinetics and pharmacodynamics of 4-phenylbutyrate in patients with urea cycle disorders (2021)
  • 著者名/発表者名: Nakajima Yoko、Osaka Shuhei、Mizuno Tadahaya、Yokoi Katsuyuki、Nakano Satoshi、Hirai Saeko、Hiraoka Yuka、Miura Yoshiki、Suzuki Mitsuyoshi、Kusuhara Hiroyuki、Hayashi Hisamitsu
  • 雑誌名: Molecular Genetics and Metabolism Reports 巻: 29 ページ: 100799-100799
  • DOI: 10.1016/j.ymgmr.2021.100799
  • 査読あり
• [雑誌論文] A randomized trial to examine the impact of food on pharmacokinetics of 4-phenylbutyrate and change in amino acid availability after a single oral administration of sodium 4-phenylbutyrarte in healthy volunteers (2021)
  • 著者名/発表者名: Osaka Shuhei、Nakano Satoshi、Mizuno Tadahaya、Hiraoka Yuka、Minowa Kei、Hirai Saeko、Mizutani Ayumu、Sabu Yusuke、Miura Yoshiki、Shimizu Toshiaki、Kusuhara Hiroyuki、Suzuki Mitsuyoshi、Hayashi Hisamitsu
  • 雑誌名: Molecular Genetics and Metabolism 巻: 132 号: 4 ページ: 220-226
  • DOI: 10.1016/j.ymgme.2021.02.002
  • 査読あり
• [雑誌論文] Modeling Human Bile Acid Transport and Synthesis in Stem Cell-Derived Hepatocytes with a Patient-Specific Mutation (2021)
  • 著者名/発表者名: Hayashi H, Osaka S, Sakabe K, Fukami A, Kishimoto E, Aihara E, Sabu Y, Mizutani A, Kusuhara H, Naritaka N, Zhang W, Huppert SS, Sakabe M, Nakamura T, Hu YC, Mayhew C, Setchell K, Takebe T, Asai A.
  • 雑誌名: Stem Cell Reports 巻: 16 号: 2 ページ: 309-323
  • DOI: 10.1016/j.stemcr.2020.12.008
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [学会発表] 小児遺伝性肝疾患の病態機序解明と治療法創出 (2023)
  • 著者名/発表者名: 林久允
  • 学会等名: 第59回日本肝臓学会総会
  • 招待講演
• [学会発表] 進行性家族性肝内胆汁うっ滞症（PFIC）における肝逸脱酵素値による病型鑑別 (2023)
  • 著者名/発表者名: 中野聡, 入戸野博, 鈴木光幸, 乾あやの，林久允
  • 学会等名: 第38回 神奈川県小児肝・消化器疾患研究会
• [学会発表] 小児期発症胆汁うっ滞疾患レジストリCIRCLe報告1：現在までの進捗状況 (2023)
  • 著者名/発表者名: 中野聡, 今川和生, 伊藤彰悟, 戸川貴夫, 三原勇太郎, 草野弘宣, 入戸野博, 林久允
  • 学会等名: 第50回 日本小児栄養消化器肝臓学会 学術集会
• [学会発表] 小児期発症胆汁うっ滞疾患レジストリCIRCLe報告2：遺伝子パネルの改良と未診断症例に対する全エクソーム解析 (2023)
  • 著者名/発表者名: 今川和生、鈴木寿人、伊藤彰悟、戸川貴夫、中野聡、小崎健次郎、林久允
  • 学会等名: 第50回 日本小児栄養消化器肝臓学会 学術集会
• [学会発表] 小児期発症胆汁うっ滞疾患レジストリCIRCLe報告3：全エクソーム解析が診断の一助となったミオチュブラーミオパチー肝紫斑病の1例 (2023)
  • 著者名/発表者名: 伊藤彰悟、伊藤孝一、谷村知繁、戸川貴夫、今川和生、林久允
  • 学会等名: 第50回 日本小児栄養消化器肝臓学会 学術集会
• [学会発表] 小児胆汁うっ滞性肝疾患の病態分子基盤の理解に基づく治療法の創出 (2023)
  • 著者名/発表者名: 林久允
  • 学会等名: 第39回日本小児肝臓研究会
  • 招待講演
• [学会発表] 小児期発症の胆汁うっ滞性肝疾患を対象としたレジストリ（CIRCLe）～構築の経緯、運用の現況、今後の活用を見据えた取り組みについて～ (2023)
  • 著者名/発表者名: 林久允
  • 学会等名: 第50回 日本小児栄養消化器肝臓学会 学術集会
• [学会発表] 進行性家族性肝内胆汁うっ滞症２型の自己肝自然歴についての疫学研究 (2023)
  • 著者名/発表者名: 近藤宏樹、中野聡、水野忠快、別所一彦、長谷川泰浩、中澤温子、谷川健、東良紘、岡本竜弥、乾あやの、今川和生、笠原群生、全陽、鈴木光幸、林久允
  • 学会等名: 第39回日本小児肝臓研究会
• [学会発表] 成人期に遺伝子診断された進行性家族性肝内胆汁うっ滞症１型の１例 (2023)
  • 著者名/発表者名: 齋藤博大、今川和生、須磨崎亮、伊藤彰悟、戸川貴夫、林久允
  • 学会等名: 第39回日本小児肝臓研究会
• [学会発表] 未診断の小児期発症胆汁うっ滞性疾患における全エクソーム解析及びRNAseqの有用性 (2023)
  • 著者名/発表者名: 今川和生、伊藤彰悟、戸川貴夫、鈴木寿人、東良紘、谷川健、林久允
  • 学会等名: 第39回日本小児肝臓研究会
• [学会発表] MYO5Bに複合ヘテロ変異を認めたγGTP正常胆汁うっ滞の１例 (2023)
  • 著者名/発表者名: 伊藤彰悟、伊藤孝一、谷村知繁、戸川貴夫、今川和生、林久允
  • 学会等名: 第39回日本小児肝臓研究会
• [学会発表] 生体肝移植後に脂肪肝を来たしたPFIC5の1例 (2023)
  • 著者名/発表者名: 齊藤寛貴、中野聡、武藤大和、平井沙依子、箕輪圭、谷川健、阪本靖介、福田晃也、笠原群生、林久允、鈴木光幸、清水俊明
  • 学会等名: 第39回日本小児肝臓研究会
• [学会発表] 胆汁うっ滞性肝疾患の病態解明・診断支援に資する肝特異的遺伝子編集マウスの迅速作出法の確立 (2023)
  • 著者名/発表者名: 若狭 希洋、田村 隆太郎、大坂 周平、林 久允
  • 学会等名: 日本薬学会第143年会
• [学会発表] 本邦における良性反復性肝内胆汁うっ滞症の臨床像：多施設共同研究 (2022)
  • 著者名/発表者名: 加藤健，梅津守一郎, 乾あやの, 伊藤孝一, 河畑孝佳, 坂本理恵子, 別所一彦, 安田亮輔, 今川和生, 戸川貴夫, 林久允, 水落建輝
  • 学会等名: 第49回日本小児栄養消化器肝臓学会
• [学会発表] 肝胆道系輸送の分子基盤解明を加速化する肝特異的遺伝子編集マウスの迅速作出法の確立 (2022)
  • 著者名/発表者名: 若狭希洋、田村隆太郎、林久允
  • 学会等名: 第49回日本小児栄養消化器肝臓学会
• [学会発表] Drug development of cholestatic liver diseases in children (2022)
  • 著者名/発表者名: Hisamitsu Hayashi
  • 学会等名: The Korean Society of Applied Pharmacology（KSAP）2022
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] 小児胆汁うっ滞性肝疾患を対象とした創薬研究 (2022)
  • 著者名/発表者名: 林久允
  • 学会等名: 京都小児外科研究会セミナー2022年冬
  • 招待講演
• [学会発表] 小児期発症の胆汁うっ滞性肝疾患を対象とした多施設前向きレジストリ研究(CIRCLe) (2022)
  • 著者名/発表者名: 小西健一郎、中野聡、戸川貴夫、今川和生、伊藤彰悟、三原勇太郎、草野弘宣、鹿毛政義、入戸野博、林久允
  • 学会等名: 第49回日本胆道閉鎖症研究会
• [学会発表] 小児胆汁うっ滞性肝疾患の病態分子基盤の理解に向けて (2022)
  • 著者名/発表者名: 林久允
  • 学会等名: 第54回武蔵野小児肝臓病懇話会
  • 招待講演
• [学会発表] 肝胆道系輸送の分子基盤解明を加速化する肝特異的遺伝子編集マウスの迅速作出法の確立 (2022)
  • 著者名/発表者名: 若狭 希洋、田村 隆太郎、大坂 周平、林 久允
  • 学会等名: 第43回胆汁酸研究会
• [学会発表] 胆汁うっ滞を伴う早産児・低出生体重児における遺伝学的解析 (2021)
  • 著者名/発表者名: 今川和生、戸川貴夫、伊藤彰悟、伊藤孝一、林久允、高田英俊、斎藤伸治
  • 学会等名: 第124回日本小児科学会学術集会
• [学会発表] PFIC type2に対するフェニル酪酸Na初回導入時の治療戦略 (2021)
  • 著者名/発表者名: 武藤 大和、鈴木 光幸、中野 聡、今川 和生、田川 学、戸川 貴夫、三原 勇太郎、草野 弘宣、林 久允、清水 俊明
  • 学会等名: 第37回 日本小児肝臓研究会
• [学会発表] Atp11c 欠損は肝臓を起因とする TG 代謝異常を呈する (2021)
  • 著者名/発表者名: 水谷 歩、佐分 雄祐、楠原 洋之、林 久允
  • 学会等名: 第37回 日本小児肝臓研究会
• [学会発表] 小児遺伝性肝疾患の病態解明と治療戦略の創出 (2021)
  • 著者名/発表者名: 林久允
  • 学会等名: 第48回 日本小児栄養消化器肝臓学会
  • 招待講演
• [学会発表] 小児期発症の胆汁うっ滞性肝疾患を対象とした多施設前向きレジストリ研究（CIRCLe）の立案の経緯、進捗状況、今後の展望 (2021)
  • 著者名/発表者名: 林久允
  • 学会等名: 第48回 日本小児栄養消化器肝臓学会
  • 招待講演
• [学会発表] 東南アジア地域における原因不明胆汁うっ滞小児に対する次世代シークエンサー解析 (2021)
  • 著者名/発表者名: 今川和生、伊藤彰悟、戸川貴夫、伊藤孝一、林久允
  • 学会等名: 第48回 日本小児栄養消化器肝臓学会
• [学会発表] 進行性家族性肝内胆汁うっ滞症2型に合併する掻痒症に対する薬物療法 (2021)
  • 著者名/発表者名: 武藤大和，鈴木光幸，中野 聡，箕輪 圭，今川和生，戸川貴夫，三原勇太郎，草野弘宣，林 久允，清水俊明
  • 学会等名: 第48回 日本小児栄養消化器肝臓学会
• [学会発表] リファンピシン投与におけるグルクロン酸抱合型胆汁酸の体内動態 (2021)
  • 著者名/発表者名: 鈴木光幸、武井一、林 久允、田村隆太郎、武藤大和、平井沙依子、今川和生、戸川貴夫、村井 毅、木村昭彦、入戸野 博、清水俊明
  • 学会等名: 第48回 日本小児栄養消化器肝臓学会
• [学会発表] OATP1B1、OATP1B3は胆汁酸3位グルクロン酸抱合体の肝取り込みに働く (2021)
  • 著者名/発表者名: 田村 隆太郎、武井一、鈴木 光幸、成高 中之、佐々木 隆浩、村井 毅、木村 昭彦、清水 俊明、楠原 洋之、入戸野 博、林 久允
  • 学会等名: 第48回 日本小児栄養消化器肝臓学会
• [学会発表] Atp11c欠損により生じるTG代謝異常の機序解析 (2021)
  • 著者名/発表者名: 水谷 歩、佐分 雄祐、楠原 洋之、林 久允
  • 学会等名: 第48回 日本小児栄養消化器肝臓学会
• [学会発表] 乳児胆汁うっ滞症に対するリファンピシン治療中のグルクロン酸抱合型胆汁酸の体内動態 (2021)
  • 著者名/発表者名: 鈴木 光幸、武井 一、中野 聡、田村 隆太郎、林 久允、村井 毅、木村 昭彦、入戸野 博、清水 俊明
  • 学会等名: 第42回胆汁酸研究会
• [学会発表] 胆汁酸3位グルクロン酸抱合体の肝取り込みにはOATP1B1, OATP1B3が寄与する (2021)
  • 著者名/発表者名: 田村 隆太郎、武井一、鈴木 光幸、成高 中之、佐々木 隆浩、村井 毅、木村 昭彦、清水 俊明、楠原 洋之、入戸野 博、林 久允
  • 学会等名: 第42回胆汁酸研究会
• [備考] 小児期発症の胆汁うっ滞性肝疾患を対象とした多施設前向きレジストリ研究（CIRCLe）
  • URL: https://www.circle-registry.org/
• [備考] 小児期発症の胆汁うっ滞性肝疾患を対象とした多施設前向きレジストリ研究
  • URL: https://www.circle-registry.org/
• [備考]
  • URL: https://www.circle-registry.org/