| 研究課題/領域番号 |
20KK0184
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| 研究種目 |
国際共同研究加速基金(国際共同研究強化(B))
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| 配分区分 | 基金 |
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| 審査区分 |
中区分50:腫瘍学およびその関連分野
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| 研究機関 | 名古屋大学 |
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研究代表者 |
日野原 邦彦 名古屋大学, 医学系研究科, 特任准教授 (50549467)
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| 研究分担者 |
小嶋 泰弘 名古屋大学, 医学系研究科, 特任講師 (00881731)
加藤 真一郎 名古屋大学, 医学系研究科, 助教 (40751417)
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| 研究期間 (年度) |
2020-10-27 – 2024-03-31
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| 研究課題ステータス |
完了 (2023年度)
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| 配分額 *注記 |
18,720千円 (直接経費: 14,400千円、間接経費: 4,320千円)
2022年度: 7,020千円 (直接経費: 5,400千円、間接経費: 1,620千円)
2021年度: 7,020千円 (直接経費: 5,400千円、間接経費: 1,620千円)
2020年度: 4,680千円 (直接経費: 3,600千円、間接経費: 1,080千円)
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| キーワード | エピゲノム / ARID2 / SWI/SNF / 乳がん / メラノーマ / がん細胞多様性 / 薬剤耐性 / 多様性 / がん / １細胞解析 |
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| 研究開始時の研究の概要 |
本研究課題では、クロマチン制御因子SWI/SNF複合体の遺伝子変異によって生じるエピジェネティクス制御機構の破綻が、発がん、治療耐性、再発といった悪性形質獲得に至る過程においてどのようにがん細胞の多様性を造出し、悪性化進展基盤を成すのかを１細胞エピゲノム解析技術によって解き明かす。１細胞エピゲノム情報を取り入れた統合解析を推進することにより、遺伝的要因とは異なるエピゲノム制御の側面からがん多様性の新たな理解を試み、エピゲノムのダイナミクスから生み出されるがんの不均一性を制御する革新的方法論の創出を目指す。
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| 研究成果の概要 |
本研究ではARID2変異が発症時（初期）と再発時（末期）に頻発するメラノーマと乳がんを解析モデルとし、それらの分子的プロファイルをシングルセル解析とインタラクトーム解析を含めマルチモーダルに解析した。その結果、ARID2変異はPBAF複合体の解体とRUNX3との結合解離を引き起こし、遺伝子発現調節領域においてARID1Aを含むBAF複合体優位の状況を作り出すことで細胞増殖能が維持されていることが示された。本研究にて確立した実験モデルを用い、今後下流の分子機構を詳細に解析することで、ARID2変異を持つがんの治療標的となる分子の発見を目指した研究を推進していく。
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| 研究成果の学術的意義や社会的意義 |
多くのがん種で高頻度に変異を認めるARID2変異だが、がんの悪性化進展や薬剤耐性化機構においてどのような働きを持つのか未だ不明な部分が多い。現時点でARID2の不活化変異の標的化は技術的に困難であることから、ARID2変異がもたらす下流の分子的変化の解明から標的化し得る分子を同定することが必要である。今回の研究成果として、ARID2変異を解析する実験モデルを確立し、顕著な変化を示す複数のタンパク質の情報を得ることができた。今後これらのメカニズムをさらに研究し、治療標的となる因子の発見につなげていく。
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