| 研究課題/領域番号 |
20KK0211
|
|---|
| 研究種目 |
国際共同研究加速基金(国際共同研究強化(B))
|
| 配分区分 | 基金 |
|---|
| 審査区分 |
中区分57:口腔科学およびその関連分野
|
|---|
| 研究機関 | 大阪大学 |
|---|
研究代表者 |
片桐 綾乃 大阪大学, 大学院歯学研究科, 講師 (40731899)
|
|---|
| 研究分担者 |
上野 祥夫 大阪大学, 大学院歯学研究科, 招へい教員 (50880118)
加藤 隆史 大阪大学, 大学院歯学研究科, 教授 (50367520)
岩田 幸一 日本大学, 歯学部, 特任教授 (60160115)
毛利 育子 大阪大学, 大学院連合小児発達学研究科, 准教授 (70399351)
|
|---|
| 研究期間 (年度) |
2020-10-27 – 2025-03-31
|
| 研究課題ステータス |
交付 (2022年度)
|
| 配分額 *注記 |
18,720千円 (直接経費: 14,400千円、間接経費: 4,320千円)
2024年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円)
2023年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円)
2022年度: 4,810千円 (直接経費: 3,700千円、間接経費: 1,110千円)
2021年度: 5,200千円 (直接経費: 4,000千円、間接経費: 1,200千円)
2020年度: 5,850千円 (直接経費: 4,500千円、間接経費: 1,350千円)
|
|---|
| キーワード | 口腔顔面痛 / 睡眠障害 / 睡眠時無呼吸 / 間歇的低酸素 / 機械アロディニア / オレキシン / TRPV1 / 性差 / 視床下部 |
|---|
| 研究開始時の研究の概要 |
口腔顔面痛と睡眠障害は負のループを形成し、互いが慢性化の原因となる。口腔顔面痛および睡眠障害は、その罹患率に性差が存在する。すなわち、基礎研究においても性差の考慮が重要となる。
視床下部で産生されるオレキシンは、鎮痛作用および睡眠・覚醒調節作用を持ち、雌雄で機能が異なる。また、咀嚼や味覚刺激といった口腔機能の活用は、内因性カンナビノイドの合成を促進する。そこで、内因性カンナビノイドが視床下部オレキシン産生を促し、薬剤を使用することなく、口腔顔面痛と睡眠障害の悪循環を遮断する脳内メカニズムを立証する。
|
| 研究実績の概要 |
口腔顔面痛と睡眠障害は負のループを形成し、互いが慢性化および重篤化を引き起こす。本研究の目的は、この神経学的メカニズムを解明することである。2022年度は、睡眠時無呼吸症候群のモデル動物が口腔顔面領域の機械アロディニアを発症すること、およびその発症にカルシトニン遺伝子関連ペプチド（calcitonin gene-related peptide: CGRP）が関与していることを見出した。自由行動下のラットにおいて舌の機械アロディニアを評価する方法は、本研究にて新たに開発した手法を用いた。さらに、睡眠時無呼吸症候群モデル、神経障害性疼痛モデル、侵害受容性疼痛モデルにおいても、新規開発の手法を用いて舌の機械アロディニアを評価し、機械アロディニアを惹起する末梢神経系での要因が、この３群で異なることを明らかにした。これらのデータについては、論文投稿中である。
睡眠時無呼吸モデルラットは、睡眠時間帯に密閉チャンバー中の酸素濃度を６分おきに５％にする間歇的低酸素状態を負荷することで作成した。睡眠時無呼吸モデルラットは、眼および舌への機械刺激対し、閾値低下を呈した。三叉神経節細胞では、カルシトニン遺伝子関連ペプチド（CGRP）発現と活性型サテライトグリア細胞発現が増加し、三叉神経脊髄路核に存在する二次ニューロンの興奮性増加も確認された。CGRP受容体アンタゴニストを投与すると、CGRP発現は減少し、機械刺激に対する疼痛閾値の低下が抑制された。しかし、二次ニューロンの興奮性への影響は限定的であった。また、睡眠時無呼吸症候群モデル、神経障害性疼痛モデル、侵害受容性疼痛モデルでは、舌の機械アロディニア発症に関与する神経伝達物質や受容体が、それぞれ異なることが明らかになった。
|
| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
3: やや遅れている
理由
COVID19パンデミックの影響により、University of Minnesota（本研究課題における国際共同研究機関）への渡航が引き続き叶わなかったため、卵巣除去雌性動物の性周期コントロール法確立が遅れている。そこで、性ホルモンを投与した卵巣除去雌性動物（確立済みの方法）を用いて、口腔顔面痛と睡眠障害の相互作用についての神経メカニズム解明を行っている。University of MinnesotaのProfessor Breiterとは、適宜、オンラインにて、研究の進捗報告および情報交換を実施している。
|
| 今後の研究の推進方策 |
卵巣除去ラットに睡眠時間帯の低酸素負荷（睡眠時無呼吸症候群モデル）を行うと、雄性ラットと同様に、中枢での神経興奮を伴う口腔顔面領域の感覚過敏を発症した。この中枢神経興奮および感覚過敏は、性ホルモンの影響を強く受けることを明らかにしている。また、睡眠時間帯に低酸素負荷を継続している期間において、口腔機能に関する適切な運動を実施させると、口腔顔面領域の感覚過敏が緩和されることを示すデータを取得している。そこで、2023年度は、睡眠時の間歇的低酸素負荷により惹起される口腔顔面痛に対し、薬剤を用いることなく、運動が鎮痛作用を発揮する神経学的なメカニズムを行動薬理学的、電気生理学的手法を用いて解明していく。
|
