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鉄代謝を介したNAFLD制御機構とその臨床応用

研究課題

研究課題/領域番号 20KK0373
研究種目

国際共同研究加速基金(国際共同研究強化(A))

配分区分基金
審査区分 小区分54040:代謝および内分泌学関連
研究機関千葉大学

研究代表者

佐久間 一基  千葉大学, 大学院医学研究院, 特任准教授 (70791721)

研究期間 (年度) 2021 – 2023
研究課題ステータス 完了 (2023年度)
配分額 *注記
14,040千円 (直接経費: 10,800千円、間接経費: 3,240千円)
キーワード鉄代謝 / TCA回路 / 非アルコール性脂肪性肝疾患 / 糖尿病 / インスリン抵抗性
研究開始時の研究の概要

本研究の目的は、非アルコール性脂肪性肝疾患(NAFLD)における肝鉄蓄積とインスリン抵抗性増大を結びつけるメカニズムを、肝代謝フラックス解析システムを用いて解明することである。申請者が確立したアデノウイルスベクターとCRISPR/Cas9を組み合わせた肝特異的FDXRノックアウトマウスの肝臓組織を用いてRNAシークエンスとプロテオーム解析を行う。また、共同研究者のYale大学Gerald Shulman教授が精通している肝代謝フラックス解析によって、肝鉄蓄積が糖代謝、脂肪酸合成、脂肪酸β酸化、ケトン合成に影響を及ぼす作用点を統合解析することで、新規NAFLD治療薬・糖尿病治療薬へ展開を目指す。

研究成果の概要

非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)に至るとミトコンドリア機能の低下により、TCA回路フラックスは低下し、脂肪肝の悪化や酸化ストレスが亢進し、NASHの病態進展に関わると考えられている。本研究では、NASHにおけるFDXRの役割について肝代謝フラックス解析を用いて、解明することを目的とした。本研究の結果から、Fdxrノックダウンマウスは、TCA回路を構成するコハク酸デヒドロゲナーゼ、イソクエン酸デヒドロゲナーゼ、オキソグルタレートデヒドロゲナーゼのフラックス低下を認め、FDXRノックダウンは、ミトコンドリアTCA回路フラックスの低下を介して、NASHの病態進展に関わることが示唆された。

研究成果の学術的意義や社会的意義

我が国のNAFLDの有病率は約30%と増加傾向で、肝病態の進展とともに発癌リスクは上昇し、NASHでは約5/1000人・年とされ、新規NASH治療薬の開発は、肝臓がん発症の抑制という社会的、経済的なメリットが期待できる。本研究の結果から、Fdxrノックダウンマウスは、TCA回路を構成するコハク酸デヒドロゲナーゼ、イソクエン酸デヒドロゲナーゼ、オキソグルタレートデヒドロゲナーゼのフラックス低下を認め、FDXRノックダウンは、ミトコンドリアTCA回路フラックスの低下を介して、NASHの病態進展に関わることが示唆された。本研究の成果が、新規NASH治療薬に展開するための基盤になることが期待される。

報告書

(4件)
  • 2023 実績報告書   研究成果報告書 ( PDF )
  • 2022 実施状況報告書
  • 2021 実施状況報告書
  • 研究成果

    (13件)

すべて 2023 2022 2021

すべて 国際共同研究 (1件) 雑誌論文 (7件) (うち査読あり 7件、 オープンアクセス 7件) 学会発表 (5件)

  • [国際共同研究] Yale University(米国)2021

    • 年月日
      2021-09-01
    • 関連する報告書
      2023 実績報告書
  • [雑誌論文] Lysophosphatidic acid triggers inflammation in the liver and white adipose tissue in rat models of 1-acyl-sn-glycerol-3-phosphate acyltransferase 2 deficiency and overnutrition2023

    • 著者名/発表者名
      Sakuma Ikki、Gaspar Rafael C.、Luukkonen Panu K.、Kahn Mario、Zhang Dongyan、Zhang Xuchen、Murray Sue、Golla Jaya Prakash、Vatner Daniel F.、Samuel Varman T.、Petersen Kitt Falk、Shulman Gerald I.
    • 雑誌名

      Proceedings of the National Academy of Sciences

      巻: 120 号: 52

    • DOI

      10.1073/pnas.2312666120

    • 関連する報告書
      2023 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Identification of genotype?biochemical phenotype correlations associated with fructose 1,6-bisphosphatase deficiency2023

    • 著者名/発表者名
      Sakuma Ikki、Nagano Hidekazu、Hashimoto Naoko、Fujimoto Masanori、Nakayama Akitoshi、Fuchigami Takahiro、Taki Yuki、Matsuda Tatsuma、Akamine Hiroyuki、Kono Satomi、Kono Takashi、Yokoyama Masataka、Nishimura Motoi、Yokote Koutaro、Ogasawara Tatsuki、Fujii Yoichi、Ogawa Seishi、Lee Eunyoung、Miki Takashi、Tanaka Tomoaki
    • 雑誌名

      Communications Biology

      巻: 6 号: 1 ページ: 787-787

    • DOI

      10.1038/s42003-023-05160-y

    • 関連する報告書
      2023 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Inhibition of <i>HSD17B13</i> protects against liver fibrosis by inhibition of pyrimidine catabolism in nonalcoholic steatohepatitis2023

    • 著者名/発表者名
      Luukkonen Panu K.、Sakuma Ikki、Gaspar Rafael C.、Mooring Meghan、Nasiri Ali、Kahn Mario、Zhang Xian-Man、Zhang Dongyan、Sammalkorpi Henna、Penttil? Anne K.、Orho-Melander Marju、Arola Johanna、Juuti Anne、Zhang Xuchen、Yimlamai Dean、Yki-J?rvinen Hannele、Petersen Kitt Falk、Shulman Gerald I.
    • 雑誌名

      Proceedings of the National Academy of Sciences

      巻: 120 号: 4

    • DOI

      10.1073/pnas.2217543120

    • 関連する報告書
      2022 実施状況報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] MicroRNA-874 targets phosphomevalonate kinase and inhibits cancer cell growth via the mevalonate pathway2022

    • 著者名/発表者名
      Aersilan Alimasi、Hashimoto Naoko、Yamagata Kazuyuki、Yokoyama Masataka、Nakayama Akitoshi、Shi Xiaoyan、Nagano Hidekazu、Sakuma Ikki、Nohata Nijiro、Kinoshita Takashi、Seki Naohiko、Rahmutulla Bahityar、Kaneda Atsushi、Zhahara Siti Nurul、Gong Yingbo、Nishimura Motoi、Kawauchi Shoichiro、Kawakami Eiryo、Tanaka Tomoaki
    • 雑誌名

      Scientific Reports

      巻: 12 号: 1 ページ: 18443-18443

    • DOI

      10.1038/s41598-022-23205-w

    • 関連する報告書
      2022 実施状況報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Liver group 2 innate lymphoid cells regulate blood glucose levels through IL-13 signaling and suppression of gluconeogenesis2022

    • 著者名/発表者名
      Fujimoto Masanori、Yokoyama Masataka、Kiuchi Masahiro、Hosokawa Hiroyuki、Nakayama Akitoshi、Hashimoto Naoko、Sakuma Ikki、Nagano Hidekazu、Yamagata Kazuyuki、Kudo Fujimi、Manabe Ichiro、Lee Eunyoung、Hatano Ryo、Onodera Atsushi、Hirahara Kiyoshi、Yokote Koutaro、Miki Takashi、Nakayama Toshinori、Tanaka Tomoaki
    • 雑誌名

      Nature Communications

      巻: 13 号: 1 ページ: 1-21

    • DOI

      10.1038/s41467-022-33171-6

    • 関連する報告書
      2022 実施状況報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Distinct subcellular localisation of intramyocellular lipids and reduced PKCε/PKCθ activity preserve muscle insulin sensitivity in exercise-trained mice2022

    • 著者名/発表者名
      Gaspar Rafael C.、Lyu Kun、Hubbard Brandon T.、Leitner Brooks P.、Luukkonen Panu K.、Hirabara Sandro M.、Sakuma Ikki、Nasiri Ali、Zhang Dongyan、Kahn Mario、Cline Gary W.、Pauli Jos? Rodrigo、Perry Rachel J.、Petersen Kitt F.、Shulman Gerald I.
    • 雑誌名

      Diabetologia

      巻: 66 号: 3 ページ: 567-578

    • DOI

      10.1007/s00125-022-05838-8

    • 関連する報告書
      2022 実施状況報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Cyclothymic Temperament is Associated with Poor Medication Adherence and Disordered Eating in Type 2 Diabetes Patients: A Case?Control Study2021

    • 著者名/発表者名
      Yamamoto Tetsuya、Sakurai Kenichi、Watanabe Masahiro、Sakuma Ikki、Kanahara Nobuhisa、Shiina Akihiro、Hasegawa Tadashi、Watanabe Hiroyuki、Iyo Masaomi、Ishibashi Ryoichi
    • 雑誌名

      Diabetes Therapy

      巻: 12 号: 9 ページ: 2611-2624

    • DOI

      10.1007/s13300-021-01121-y

    • 関連する報告書
      2021 実施状況報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [学会発表] アルドステロン症スクリーニングにおけるレニン測定法の違いとその影響2023

    • 著者名/発表者名
      瀧 由樹, 河野 貴史, 照山 杏子, 一城 貴政, 河野 聡美, 高 躍, 藤本 真徳, 橋本 直子, 佐久間 一基, 永野 秀和 田中 知明
    • 学会等名
      第96回日本内分泌学会学術総会
    • 関連する報告書
      2023 実績報告書
  • [学会発表] アルドステロン症スクリーニング検査における測定法の違いとその影響に関する検討2022

    • 著者名/発表者名
      瀧 由樹, 河野 貴史, 照山 杏子, 一城 貴政, 河野 聡美, 高 躍, 藤本 真徳, 橋本直子, 佐久間一基, 永野秀和, 田中知明
    • 学会等名
      第23回日本内分泌学会関東甲信越支部学術集会
    • 関連する報告書
      2022 実施状況報告書
  • [学会発表] アルドステロン症スクリーニングにおける測定法の違いとその影響2022

    • 著者名/発表者名
      瀧 由樹, 河野 貴史, 照山 杏子, 一城 貴政, 河野 聡美, 高 躍, 藤本 真徳, 橋本 直子, 佐久間 一基, 永野 秀和, 田中 知明:
    • 学会等名
      第32回臨床内分泌代謝update
    • 関連する報告書
      2022 実施状況報告書
  • [学会発表] シングルセル解析から捉えた副腎性クッシング症候群の分子病態2021

    • 著者名/発表者名
      河野聡美, 村田和貴, 藤本真徳, 中山哲俊, 樋口誠一郎, 橋本直子, 佐久間一基, 永野秀和, 田中知明
    • 学会等名
      第31回臨床内分泌代謝Update
    • 関連する報告書
      2021 実施状況報告書
  • [学会発表] クッシング症候群5例におけるオシロドロスタットの有用性の検討2021

    • 著者名/発表者名
      橋本直子, 河野聡美, 河野貴史, 樋口誠一郎, 佐久間一基, 永野秀和, 田中知明
    • 学会等名
      第31回臨床内分泌代謝Update
    • 関連する報告書
      2021 実施状況報告書

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公開日: 2021-03-19   更新日: 2025-01-30  

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