| 研究課題/領域番号 |
20KK0373
|
|---|
| 研究種目 |
国際共同研究加速基金(国際共同研究強化(A))
|
| 配分区分 | 基金 |
|---|
| 審査区分 |
小区分54040:代謝および内分泌学関連
|
|---|
| 研究機関 | 千葉大学 |
|---|
研究代表者 |
佐久間 一基 千葉大学, 大学院医学研究院, 特任准教授 (70791721)
|
|---|
| 研究期間 (年度) |
2021 – 2023
|
| 研究課題ステータス |
完了 (2023年度)
|
| 配分額 *注記 |
14,040千円 (直接経費: 10,800千円、間接経費: 3,240千円)
|
|---|
| キーワード | 鉄代謝 / TCA回路 / 非アルコール性脂肪性肝疾患 / 糖尿病 / インスリン抵抗性 |
|---|
| 研究開始時の研究の概要 |
本研究の目的は、非アルコール性脂肪性肝疾患(NAFLD)における肝鉄蓄積とインスリン抵抗性増大を結びつけるメカニズムを、肝代謝フラックス解析システムを用いて解明することである。申請者が確立したアデノウイルスベクターとCRISPR/Cas9を組み合わせた肝特異的FDXRノックアウトマウスの肝臓組織を用いてRNAシークエンスとプロテオーム解析を行う。また、共同研究者のYale大学Gerald Shulman教授が精通している肝代謝フラックス解析によって、肝鉄蓄積が糖代謝、脂肪酸合成、脂肪酸β酸化、ケトン合成に影響を及ぼす作用点を統合解析することで、新規NAFLD治療薬・糖尿病治療薬へ展開を目指す。
|
| 研究成果の概要 |
非アルコール性脂肪性肝炎（NASH）に至るとミトコンドリア機能の低下により、TCA回路フラックスは低下し、脂肪肝の悪化や酸化ストレスが亢進し、NASHの病態進展に関わると考えられている。本研究では、NASHにおけるFDXRの役割について肝代謝フラックス解析を用いて、解明することを目的とした。本研究の結果から、Fdxrノックダウンマウスは、TCA回路を構成するコハク酸デヒドロゲナーゼ、イソクエン酸デヒドロゲナーゼ、オキソグルタレートデヒドロゲナーゼのフラックス低下を認め、FDXRノックダウンは、ミトコンドリアTCA回路フラックスの低下を介して、NASHの病態進展に関わることが示唆された。
|
| 研究成果の学術的意義や社会的意義 |
我が国のNAFLDの有病率は約30%と増加傾向で、肝病態の進展とともに発癌リスクは上昇し、NASHでは約5/1000人・年とされ、新規NASH治療薬の開発は、肝臓がん発症の抑制という社会的、経済的なメリットが期待できる。本研究の結果から、Fdxrノックダウンマウスは、TCA回路を構成するコハク酸デヒドロゲナーゼ、イソクエン酸デヒドロゲナーゼ、オキソグルタレートデヒドロゲナーゼのフラックス低下を認め、FDXRノックダウンは、ミトコンドリアTCA回路フラックスの低下を介して、NASHの病態進展に関わることが示唆された。本研究の成果が、新規NASH治療薬に展開するための基盤になることが期待される。
|
