中枢シナプスの調節分子探索

• 研究課題/領域番号: 21249012
• 研究種目: 基盤研究(A)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 薬理学一般
• 研究機関: 東京大学
• 研究代表者: 三品 昌美 東京大学, 大学院・医学系研究科, 教授 (80144351)
• 研究期間 (年度): 2009 – 2011
• 研究課題ステータス: 完了 (2011年度)
• 配分額: 47,320千円 (直接経費: 36,400千円、間接経費: 10,920千円); 2011年度: 15,860千円 (直接経費: 12,200千円、間接経費: 3,660千円); 2010年度: 14,950千円 (直接経費: 11,500千円、間接経費: 3,450千円); 2009年度: 16,510千円 (直接経費: 12,700千円、間接経費: 3,810千円)
• キーワード: グルタミン酸受容体 / 中枢シナプス / シナプス形成 / 精神疾患 / 大脳 / ニューレキシン / Cbln / GluRδ1 / PTPσ / 神経細胞 / プロテオミクス / 小脳プルキニエ細胞 / シナプス分子 / グルタミン酸受容体δ2 / Cbln1 / クロスリンカー / ゼブラフィッシュ / シナプス小胞 / カルシウムシグナル

研究概要

中枢におけるシナプス形成の分子機構解明は、脳の発達、脳高次機能および精神疾患の理解に必須である。本研究において、シナプス後部のGluRδ2はシナプス前部のNeurexinと分泌蛋白質Cbln1を介して結合することにより小脳のシナプス形成を誘導することを明らかにした。本研究により、網羅的プロテオミクス解析とシナプス形成解析系を組み合わせることにより、シナプス形成と機能に関わる分子を探索することが可能であり、脳神経薬理学の新たな展開に貢献することが示された。

研究成果

• [雑誌論文] Glutamate receptor δ1 induces preferentially inhibitory presynaptic differentiation of cortical neurons by interacting with neurexins through cerebellin pecursor protein (Cbln)subtypes (2012)
  • 著者名/発表者名: Yasumura, M., Yoshida, T., Lee, S., Uemura, T., Joo, J., Mishina, M.
  • 雑誌名: J.Neurochem. 巻: (E-pub on 24 Jan 2012) 号: 5 ページ: 705-716
  • DOI: 10.1111/j.1471-4159.2011.07631.x
  • 査読あり
• [雑誌論文] Interleukin-1 receptor accessory protein organizes neuronal synaptogenesis as a cell adhesion molecule (2012)
  • 著者名/発表者名: T.Yoshida
  • 雑誌名: J Neurosci 巻: 32 号: 8 ページ: 2588-2600
  • DOI: 10.1523/jneurosci.4637-11.2012
  • 査読あり
• [雑誌論文] GluRδ2 assembles four neurexins into trans-synaptic triad to trigger synapse formation (2012)
  • 著者名/発表者名: Lee, S., Uemura, T., Yoshida, T., Mishina, M.
  • 雑誌名: J.Neurosci. 巻: 32 号: 13 ページ: 4688-4701
  • DOI: 10.1523/jneurosci.5584-11.2012
  • 査読あり
• [雑誌論文] Protein tyrosine phosphataseσregulates the synapse number of zebrafish olfactory sensory neurons (2011)
  • 著者名/発表者名: Chen, X., Yoshida, T., Sagara, H., Mikami, Y. and Mishina, M
  • 雑誌名: J. Neurochem 巻: 119 号: 3 ページ: 532-543
  • DOI: 10.1111/j.1471-4159.2011.07411.x
  • 査読あり
• [雑誌論文] IL-1 receptor accessory protein-like 1 associated with mental retardation and autism mediates synapse formation by trans-synaptic interaction with protein tyrosine phosphatase δ (2011)
  • 著者名/発表者名: T.Yoshida
  • 雑誌名: J Neurosci 巻: 31 号: 38 ページ: 13485-13499
  • DOI: 10.1523/jneurosci.2136-11.2011
  • 査読あり
• [雑誌論文] NMDA receptor signaling in oligodendrocyte progenitors is not required for oligodendrogenesis and myelination (2011)
  • 著者名/発表者名: Biase, L. D., Kang, S., Potter, E., Fukaya, F., Pucak, M., Mishina, M., Calabresi, P. and Bergles, D
  • 雑誌名: J. Neurosci 巻: 31 号: 35 ページ: 12650-12662
  • DOI: 10.1523/jneurosci.2455-11.2011
  • 査読あり
• [雑誌論文] Remodeling of monoplanar Purkinje cell dendrites during cerebellar circuit formation (2011)
  • 著者名/発表者名: Kaneko, M., Yamaguchi, K., Eiraku, M., Sato, M., Takata, N., Kiyohara, Y., Mishina, M., Hirase, H., Hashikawa, T. and Kengaku, M
  • 雑誌名: PLoS ONE 巻: 6 号: 5 ページ: e20108-e20108
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0020108
  • 査読あり
• [雑誌論文] Differential interactions of cerebellin precursor protein (Cbln) subtypes and neurexin variants for synapse formation of cortical neurons (2011)
  • 著者名/発表者名: Joo, J.Y.; Lee, S.J.; Uemura, T., et al
  • 雑誌名: Biochemical and Biophysical Research Communications 巻: 406(6) 号: 4 ページ: 627-632
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2011.02.108
  • 査読あり
• [雑誌論文] Glutamate Receptor delta 2 Is Essential for Input Pathway-Dependent Regulation of Synaptic AMPAR Contents in Cerebellar Purkinje Cells (2011)
  • 著者名/発表者名: Yamasaki, M.; Miyazaki, T.; Azechi, H., et al
  • 雑誌名: Journal of Neuroscience 巻: 31(9) 号: 9 ページ: 3362-3374
  • DOI: 10.1523/jneurosci.5601-10.2011
  • 査読あり
• [雑誌論文] NR3A-containing NMDARs promote neurotransmitter release and spike timing-dependent plasticity (2011)
  • 著者名/発表者名: Larsen, R.S.; Corlew, R.J.; Henson, M.A., et al
  • 雑誌名: Nature Neuroscience 巻: 14(3) 号: 3 ページ: 338-344
  • DOI: 10.1038/nn.2750
  • 査読あり
• [雑誌論文] Identification and characterization of a novel zebrafish semaphorin. (2011)
  • 著者名/発表者名: Taniguchi, M.Masuda, T., Mikami, Y., Kimura, M., Yoshida, T., Mishina, M., Shimizu, T.
  • 雑誌名: Neurosci.Lett. 巻: 488 ページ: 215-220
  • 査読あり
• [雑誌論文] NR3A-containing NMDA receptors promote neurotransmitter release and spike timing-dependent plasticity. (2011)
  • 著者名/発表者名: Larsen, R.S., Corlew, R.J.Henson, M.A., Roberts, A.C., Mishina, M., Watanabe, M., Lipton, S.A., Nakanishi, N., Perez-Otano, I., Weinberg, R.J., Philpot, B.D.
  • 雑誌名: Nature Neurosci. 巻: 14 ページ: 338-344
  • 査読あり
• [雑誌論文] Glutamate receptor δ2 is essential for input pathway-dependent regulation of synaptic AMPAR contents in cerebellar Purkinje cells. (2011)
  • 著者名/発表者名: Yamasaki, M., Miyazaki, T., Azechi, H., Abe, M., Natsume, R., Hagiwara, T., Aiba, A., Mishina, M., Sakimura, K., Watanabe, M.
  • 雑誌名: J.Neurosci. 巻: 31 ページ: 3362-3374
  • 査読あり
• [雑誌論文] Differential interactions of cerebellin precursor protein (Cbln)subtypes and neurexin variants for synapse formation of cortical neurons. (2011)
  • 著者名/発表者名: Joo, J., Lee, S., Uemura, T.Yoshida, T., Yasumura, M.Watanabe, M., Mishina, M.
  • 雑誌名: Biochem.Biophys.Res.Commun. 巻: 406 ページ: 627-632
  • 査読あり
• [雑誌論文] Remodeling of monoplanar Purkinje cell dendrites during cerebellar circuit formation. (2011)
  • 著者名/発表者名: Kaneko, M., Yamaguchi, K., Eiraku, M., Sato, M., Takata, N., Kiyohara, Y., Mishina, M., Hirase, H., Hashikawa, T., Kengaku, M.
  • 雑誌名: PLoS ONE 巻: 印刷中(掲載確定)
  • 査読あり
• [雑誌論文] The physiological roles of vesicular GABA transporter during embryonic development : a study using knockout mice (2010)
  • 著者名/発表者名: Hayashi, R., Nakazato, Y., Takamori, S., Ebihara, S., Uematsu, M., Mishina, M., Miyazaki, J., Yokoyama, M., Konishi, S., Inoue, K., Fukuda, A., Fukumoto, M., Nakamura, K., Obata, K., and Yanagawa, Y
  • 雑誌名: Mol. Brain 巻: 3. 40 号: 1
  • DOI: 10.1186/1756-6606-3-40
  • 査読あり
• [雑誌論文] Ablation of glutamate receptor GluRδ2 in adult Purkinje cells causes multiple innervation of climbing fibers by inducing aberrant invasion to parallel fiber innervation territory (2010)
  • 著者名/発表者名: Miyazaki, T., Yamasaki, M., Takeuchi, T., Sakimura, K., Mishina, M. and Watanabe, M
  • 雑誌名: J. Neurosci 巻: 30 号: 45 ページ: 15196-15209
  • DOI: 10.1523/jneurosci.0934-10.2010
  • 査読あり
• [雑誌論文] Essential role of NMDA receptor channelε4 subunit(GluN2D) in the effects of phencyclidine, but not methamphetamine (2010)
  • 著者名/発表者名: Hagino, Y., Kasai, S., Han, W., Yamamoto, H., Nabeshima, T., Mishina, M. and Ikeda, K
  • 雑誌名: PLoS ONE 巻: 5 号: 10 ページ: e13722-e13722
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0013722
  • 査読あり
• [雑誌論文] Specific involvement of postsynaptic GluN2B-containing NMDA receptors in the developmental elimination of corticospinal synapses (2010)
  • 著者名/発表者名: Ohno, T., Maeda, H., Murabe, N., Kamiyama, T., Yoshioka, N., Mishina, M. and Sakurai, M
  • 雑誌名: Proc. Natl. Acad. Sci. USA 巻: 107 号: 34 ページ: 15252
  • DOI: 10.1073/pnas.0906551107
  • URL: https://pure.teikyo.jp/en/publications/fec5a03b-8389-4be7-b15d-ef9cf03a173a
  • 査読あり
• [雑誌論文] Trans-synaptic interaction of GluRδ2 and neurexin through Cbln1 mediates synapse formation in the cerebellum (2010)
  • 著者名/発表者名: Uemura, T., Lee, S., Yasumura, M., Takeuchi, T., Yoshida, T., Ra, M., Taguchi, R., Sakimura, K. and Mishina, M.
  • 雑誌名: Cell 巻: 141 号: 6 ページ: 1068-1079
  • DOI: 10.1016/j.cell.2010.04.035
  • 査読あり
• [雑誌論文] Strain differences in stress responsivity are associated with divergent amygdala gene expression and glutamate-mediated neuronal excitability (2010)
  • 著者名/発表者名: Mozhui, K., Karlsson, R-M., Kash, T. L., Ihne, J., Norcross, M., Patel, S., Farrell, M. R., Hill, E., Martin, K., Camp, M., Fitzgerald, P. J., Ciobanu, D. C., Sprengel, R., Mishina, M., Wellman, C. L., Winder, D. G., Williams, R. W., and Holmes, A
  • 雑誌名: J. Neurosci 巻: 30 号: 15 ページ: 5357-5367
  • DOI: 10.1523/jneurosci.5017-09.2010
  • 査読あり
• [雑誌論文] Estrogen regulates the expression of N-methyl-D-aspartate(NMDA) receptor subunit epsilon 4(Grin2d), that is essential for the normal sexual behavior in female mice (2010)
  • 著者名/発表者名: Ikeda, K., Fukushima, T., Ogura, H., Tsukui, T., Mishina, M., Muramatsu, M. and Inoue, S
  • 雑誌名: FEBS Lett 巻: 584 号: 4 ページ: 806-810
  • DOI: 10.1016/j.febslet.2009.12.054
  • 査読あり
• [雑誌論文] Strain differences in stress responsivity are associated with divergent amygdala gene expression and glutamate-mediated neuronal excitability. (2010)
  • 著者名/発表者名: Mozhui, K., Karlsson, R-M., Kash, T.L., Ihne, J., Norcross, M., Patel, S., Farrell, M.R., Hill, E., Martin, K., Camp, M., Fitzgerald, P.J., Ciobanu, D.C., Sprengel, R., Mishina, M., Wellman, C.L., Winder, D.G., Williams, R.W., Holmes, A.
  • 雑誌名: J.Neurosci. 巻: 30 ページ: 5357-5367
  • 査読あり
• [雑誌論文] Trans-synaptic interaction of GluR62 and neurexin through Cbinl mediates synapse formation in the cerebellum. (2010)
  • 著者名/発表者名: Uemura, T., Lee, S., Yasumura, M., Takeuchi, T., Yoshida, T., Ra, M., Taguchi, R., Sakimura, K., Mishina, M.
  • 雑誌名: Cell 巻: 141 ページ: 1068-1079
  • 査読あり
• [雑誌論文] Specific involvement of postsynaptic G1uRN2B-containing NMDA receptors in the developmental elimination of corticospinal synapses. (2010)
  • 著者名/発表者名: Ohno, T., Maeda, H., Murabe, N., Kamiyama, T., Yoshioka, N., Mishina, M., Sakurai, M.
  • 雑誌名: Proc.Natl.Acad.Sci.USA 巻: 107 ページ: 15252-15257
  • 査読あり
• [雑誌論文] Essential role of NMDA receptor channel e4 subunit (G1uN2D)in the effects of phencyclidine, but not methamphetamine. (2010)
  • 著者名/発表者名: Hagino, Y., Kasai, S., Han, W., Yamamoto, H., Nabeshima, T., Mishina, M., Ikeda, K.
  • 雑誌名: PLoS ONE 巻: 5(電子出版) ページ: 13722-13722
  • 査読あり
• [雑誌論文] Ablation of glutamate receptor GluRδ2 in adult Purkinje cells causes multiple innervation of climbing fibers by inducing aberrant invasion to parallel fiber innervation territory. (2010)
  • 著者名/発表者名: Miyazaki, T., Yamasaki, M., Takeuchi, T., Sakimura, K.Mishina, M., Watanabe, M.
  • 雑誌名: J.Neurosci. 巻: 30 ページ: 15196-15209
  • 査読あり
• [雑誌論文] The physiological roles of vesicular GABA transporter during embryonic development : a study using knockout mice. (2010)
  • 著者名/発表者名: Hayashi, R., Nakazato, Y., Takamori, S., Ebihara, S., Uematsu, M., Mishina, M., Miyazaki, J., Yokoyama, M., Konishi, S., Inoue, K., Fukuda, A., Fukumoto, M., Nakamura, K., Obata, K., Yanagawa, Y.
  • 雑誌名: Mol.Brain 巻: 3(電子出版) ページ: 40-40
  • 査読あり
• [雑誌論文] Estrogen regulates the expression of N-methyl-D-aspartate (NMDA) receptor subunit epsilon 4 (Grin2d), that is essential for the normal sexual behavior in female mice. (2010)
  • 著者名/発表者名: Ikeda, K., Fukushima, T., Ogura, H., Tsukui, T., Mishina, M., Muramatsu, M., Inoue, S.
  • 雑誌名: FEBS Lett. 巻: 584 ページ: 806-810
  • 査読あり
• [雑誌論文] Regulation of synaptic vesicle accumulation and axon terminal remodeling during synapse formation by distinct Ca^<2+> signaling (2009)
  • 著者名/発表者名: Yoshida, T., Uchida, S. and Mishina, M
  • 雑誌名: J. Neurochem 巻: 111 号: 1 ページ: 160-170
  • DOI: 10.1111/j.1471-4159.2009.06309.x
  • 査読あり
• [雑誌論文] NR2A at CA1 synapses is obligatory for the susceptibility of hippocampal plasticity to sleep loss (2009)
  • 著者名/発表者名: Longordo, F., Kopp, C., Mishina, M., Lujan, R. and Luthi, A
  • 雑誌名: J. Neurosci 巻: 29 号: 28 ページ: 9026-9041
  • DOI: 10.1523/jneurosci.1215-09.2009
  • 査読あり
• [雑誌論文] NR2A at CA1 synapses is obligatory for the susceptibility of hippocampal plasticity to sleep loss. (2009)
  • 著者名/発表者名: Longordo, F., Kopp, C., Mishina, M., Lujan, R., Luthi, A.
  • 雑誌名: J.Neurosci. 巻: 29 ページ: 9026-9041
  • 査読あり
• [雑誌論文] Influence of parallel fiber-Purkinje cell synapse formation on postnatal development of climbing fiber-Purkinje cell synapses in the cerebellum. (2009)
  • 著者名/発表者名: Hashimoto, K., Yoshida, T., Sakimura, K., Mishina, M., Watanabe, M., Kano, M.
  • 雑誌名: Neuroscience 巻: 162 ページ: 601-611
  • 査読あり
• [雑誌論文] Regulation of synaptic vesicle accumulation and axon terminal remodeling during synapse formation by distinct Ca^<2+> signaling. (2009)
  • 著者名/発表者名: Yoshida, T., Uchida, S., Mishina, M.
  • 雑誌名: J.Neurochem. 巻: 111 ページ: 160-170
  • 査読あり
• [学会発表] Synapse formation in the brain (2011)
  • 著者名/発表者名: Masayoshi Mishina
  • 学会等名: The 4^<th> Molecular and Cellular Cognition Society-Asia Symposium
  • 発表場所: Seoul, Korea(招待講演)
  • 年月日: 2011-09-19
• [学会発表] Molecular insights into synapse formation from GluRδ2-neurexin and IL1RAPL1-RPTP systems (2011)
  • 著者名/発表者名: Masayoshi Mishina
  • 学会等名: ISN-ESN-2011 Statellite Meeting : The Synapse from Physiology to Pathology
  • 発表場所: Stresa, Italy(招待講演)
  • 年月日: 2011-09-07
• [学会発表] Identification of a novel ligand for glutamate receptor δ2. (2010)
  • 著者名/発表者名: Mishina, M., Uemura, T., Lee, S., Yasumura, M., Yoshida, T.
  • 学会等名: The 16th World Congress of Basic and Clinical Pharmacology
  • 発表場所: Copenhagen, Denmark
  • 年月日: 2010-07-22
• [学会発表] Control of synaptic connection by Cbln1 in the adult cerebellum. (2010)
  • 著者名/発表者名: M.Yasumura, T.Takeuchi, T.Uemura, K.Sakimura, M.Mishina
  • 学会等名: The 83^<nd> Annual Meeting of the Japanese Pharmacological Society
  • 発表場所: 大阪国際会議場、大阪府
  • 年月日: 2010-03-17
• [学会発表] Identification of Cbln1 as a novel ligand for glutamate receptor δ2. (2010)
  • 著者名/発表者名: T.Uemura, S-J.Lee, M.Yasumura, T.Yoshida, M.Ra, R.Taguchi, M.Mishina
  • 学会等名: The 83^<nd> Annual Meeting of the Japanese Pharmacological Society
  • 発表場所: 大阪国際会議場、大阪府
  • 年月日: 2010-03-17
• [学会発表] High-affinity and selective binding of Cbln1 to glutamate receptor δ2. (2010)
  • 著者名/発表者名: S.J.Lee, T.Uemura, M.Mishina
  • 学会等名: The 83^<nd> Annual Meeting of the Japanese Pharmacological Society
  • 発表場所: 大阪国際会議場、大阪府
  • 年月日: 2010-03-17
• [学会発表] Identification of a novel ligand for glutamate receptorδ2(July 22) (2010)
  • 著者名/発表者名: Mishina, M., Uemura, T., Lee, S., Yasumura, M. and Yoshida, T
  • 学会等名: The 16^<th> World Congress on Basic and Clinical Pharmacology
  • 発表場所: Copenhagen, Denmark
• [学会発表] Glutamate receptor signaling in learning and neural wiring (2010)
  • 著者名/発表者名: Mishina, M
  • 学会等名: Korean Society for Biochemistry and Molecular Biology(KSBMB) Annual Meeting
  • 発表場所: Seoul, Korea
• [学会発表] The role of the N-terminal domain of glutamate receptor δ2 in synapse formation. (2009)
  • 著者名/発表者名: T.Uemura, M.Mishina
  • 学会等名: The 32^<nd> Annual Meeting of the Japan Neuroscience Society
  • 発表場所: 名古屋国際会議場、愛知県
  • 年月日: 2009-09-17
• [備考] 新聞報道(1)科学新聞「小脳のグルタミン酸受容体シナプス形成導く精神疾患解明期待東大・三品教授ら成果」2010年6月11日
• [備考] (2)朝日新聞「脳機能障害克服へ一歩」2010年6月4日
• [備考] (3)日本経済新聞「つなぎ目構造解明東大、自閉症薬などに道」2010年5月28日
• [備考] (4)日刊工業新聞「東大、分子機構を解明シナプス結合の形成」2010年5月28日