Wntによるシグナルネットワーク制御と細胞応答制御の分子機構

• 研究課題/領域番号: 21249017
• 研究種目: 基盤研究(A)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 医化学一般
• 研究機関: 大阪大学
• 研究代表者: 菊池 章 大阪大学, 医学系研究科, 教授 (10204827)
• 研究分担者: 山本 英樹 大阪大学, 大学院・医学系研究科, 准教授 (20372691) ; 佐藤 朗 大阪大学, 大学院・医学系研究科, 助教 (70464302)
• 研究期間 (年度): 2009 – 2011
• 研究課題ステータス: 完了 (2011年度)
• 配分額: 47,970千円 (直接経費: 36,900千円、間接経費: 11,070千円); 2011年度: 14,820千円 (直接経費: 11,400千円、間接経費: 3,420千円); 2010年度: 15,730千円 (直接経費: 12,100千円、間接経費: 3,630千円); 2009年度: 17,420千円 (直接経費: 13,400千円、間接経費: 4,020千円)
• キーワード: Wnt / シグナル伝達 / 受容体 / エンドサイトーシス / 極性 / がん / 転移 / ヘパラン硫酸プロテオグリカン / グリピカン / β-カテニン依存性経路 / β-カテニン非依存性経路 / エクトドメイン / Wnt5a / Dvl / 細胞分裂期 / 前立腺癌 / MMP / 紡錘糸 / Dkkl / 接着斑 / インテグリン / リピッドラフト / クラスリン

研究概要

Wntシグナルの制御機構とその異常による病態との関連を明らかにすることを目的とした解析を行い、次の点が明らかになった。(1) Wntシグナル経路の選択的活性化機構には受容体のエンドサイトーシスが重要であった。(2) Wnt5aによる細胞運動の制御はDvlとAPCの結合を介する微小管制御に基づいた。(3) Wnt5aの過剰発現はラミニンγ2の発現を誘導して、これが胃癌の悪性化を促進した。(4)抗Wnt5a抗体はin vivoで胃癌細胞の転移を抑制した。(5) Dvlは細胞分裂期に紡錘糸のキネトコアへの結合とチェックポイントの制御に関与した。

研究成果

• [雑誌論文] An Wnt5a-antibody suppresses metastasis of gastric cancer cells in vivo by inhibiting receptor-mediated endocytosis (2012)
  • 著者名/発表者名: Hanaki, H., Yamamoto, H., Sakane, H., Matsumoto, S., Ohdan, H., Sato, A., and Kikuchi, A
  • 雑誌名: Mol. Cancer Ther 巻: 11 ページ: 298-307
  • 査読あり
• [雑誌論文] Localization of glypican-4 in different membrane microdomains is involved in the regulation of Wnt signaling (2012)
  • 著者名/発表者名: Sakane, H., Yamamoto, H., Matsumoto, S., Sato, A., and Kikuchi, A
  • 雑誌名: J. Cell Sci 巻: 125 ページ: 449-460
  • 査読あり
• [雑誌論文] Regulation of focal adhesion dynamics by Wnt5a signaling (2012)
  • 著者名/発表者名: Matsumoto, S., and Kikuchi, A
  • 雑誌名: Methods in Mol. Biol 巻: 839 ページ: 215-227
  • 査読あり
• [雑誌論文] Wnt5a : its signaling, functions, and implication in diseases (2012)
  • 著者名/発表者名: Kikuchi, A., Yamamoto, H., Sato, A., and Maysimoto, S
  • 雑誌名: Acta physiol 巻: 204 ページ: 17-33
  • 査読あり
• [雑誌論文] An Wnt5a-antibody suppresses metastasis of gastric cancer cells in vivo by inhibiting receptor-mediated endocytosis (2012)
  • 著者名/発表者名: Hanaki, H., et.al.
  • 雑誌名: Mol.Cancer Ther. 巻: 11 号: 2 ページ: 298-307
  • DOI: 10.1158/1535-7163.mct-11-0682
  • 査読あり
• [雑誌論文] Localization of glypican-4 in different membrane microdomains is involved in the regulation of Wnt signaling (2012)
  • 著者名/発表者名: Sakane, H., et.al.
  • 雑誌名: J.Cell Sci. 巻: 125 号: 2 ページ: 449-460
  • DOI: 10.1242/jcs.091876
  • 査読あり
• [雑誌論文] Regulation of focal adhesion dynamics by Wnt5a signaling (2012)
  • 著者名/発表者名: Matsumoto, S., et.al.
  • 雑誌名: Methods Mol.Biol. 巻: 839 ページ: 215-27
  • DOI: 10.1007/978-1-61779-510-7_17
  • ISBN: 9781617795091, 9781617795107
  • 査読あり
• [雑誌論文] Wnt5a : its signaling, functions, and implication in diseases (2012)
  • 著者名/発表者名: Kikuchi, A., et.al.
  • 雑誌名: Acta Physiol. 巻: 204 号: 1 ページ: 17-33
  • DOI: 10.1111/j.1748-1716.2011.02294.x
  • 査読あり
• [雑誌論文] Insufficiency of BUBR1, a mitotic spindle checkpoint regulator, causes impaired ciliogenesis in vertebrates (2011)
  • 著者名/発表者名: Miyamoto, T., Porazinski, S., Wang, H., Borovina, A., Ciruna, B., Shimizu, A., Kajii, T., Kikuchi, A., Furutani-Seiki, M., and Matsuura, S
  • 雑誌名: Hum. Mol. Genet 巻: 20 ページ: 2058-2070
  • 査読あり
• [雑誌論文] The transmembrane protein Waif1/ 5T4 inhibits Wnt/β-catenin signaling and activates noncanonical Wnt pathways by modifying LRP6 subcellular localization (2011)
  • 著者名/発表者名: Kagermeier-Schenk, B., Wehner, D., Ozhan-Kizil, G., Yamamoto, H., Jian Li, Kirchner, K., Hoffmann, C., Stern, P., Kikuchi, A., Schambony, A., and Weidinger, G
  • 雑誌名: Dev. Cell 巻: 21 ページ: 1129-1143
  • 査読あり
• [雑誌論文] MMP-10/ Stromelysin-2 Promotes Invasion of Head and Neck Cancer (2011)
  • 著者名/発表者名: Deraz, E. M., Kudo, Y., Yoshida, M., Obayashi, M., Tsunematsu, T., Tani, H., Siriwardena, S., Keikhaee, M. R., Qi, G., Iizuka, S., Ogawa, I., Campisi, G., Lo Muzio, L., Abiko, Y., Kikuchi, A., Takata, T
  • 雑誌名: PLoS ONE 巻: 6
  • NAID: 120005300499
  • 査読あり
• [雑誌論文] New insights into the mechanism of Wnt signaling pathway activation (2011)
  • 著者名/発表者名: Kikuchi, A., Yamamoto, H., Sato, A., Mastumoto, S
  • 雑誌名: Int. Rev. Cell. Mol. Biol 巻: 291 ページ: 21-71
  • 査読あり
• [雑誌論文] Insufficiency of BUBR1, a mitotic spindle checkpoint regulator, causes impaired ciliogenesis in vertebrates (2011)
  • 著者名/発表者名: Miyamoto, T., et.al.
  • 雑誌名: Human Molcular Genetics 巻: 20 号: 10 ページ: 2058-2070
  • DOI: 10.1093/hmg/ddr090
  • 査読あり
• [雑誌論文] Waif1/5T4 inhibits Wnt/β-catenin signaling and activates noncanonical Wnt pathways by modifying LRP6 subcellular localization (2011)
  • 著者名/発表者名: Kagermeier-Schenk, B., et.al.
  • 雑誌名: Dev.Cell. 巻: 21 号: 6 ページ: 1129-1143
  • DOI: 10.1016/j.devcel.2011.10.015
  • 査読あり
• [雑誌論文] MMP10/stromelysin-2 promotes invasion of head and neck cancer (2011)
  • 著者名/発表者名: Deraz EM, Kudo Y, Yoshida M, Tani H, Tsunematsu T, et al
  • 雑誌名: PLos ONE 巻: (電子媒体) 号: 10 ページ: e25438-e25438
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0025438
  • 査読あり
• [雑誌論文] New insights into the mechanism of Wnt signaling pathway activation (2011)
  • 著者名/発表者名: Kikuchi, A
  • 雑誌名: Int Rev Cell Mol Biol. 巻: 291 ページ: 21-71
  • DOI: 10.1016/b978-0-12-386035-4.00002-1
  • ISBN: 9780123860354
  • 査読あり
• [雑誌論文] Regulation of focal adhesion dynamics by WNt5a signaling. (2011)
  • 著者名/発表者名: Matsumoto, S., Kikuchi, A.
  • 雑誌名: Methods in Mol.Biol. 巻: (印刷中)
  • 査読あり
• [雑誌論文] Insufficiency of BUBR1, a mitotic spindle checkpoint regulator, causes impaired ciliogenesis in vertebrates. (2011)
  • 著者名/発表者名: Miyamoto, T., Kikuchi, A.
  • 雑誌名: Hum.Mol.Genet. 巻: (印刷中)
  • 査読あり
• [雑誌論文] Dishevelled, a Wnt signaling component, is involved in mitotic progression with Plk1 (2010)
  • 著者名/発表者名: Kikuchi, K., Niikura, Y., Kitagawa, K., and Kikuchi, A
  • 雑誌名: EMBO J 巻: 29 ページ: 3470-3483
  • 査読あり
• [雑誌論文] Ror2/ Frizzled complex mediates Wnt5a-induced AP-1 activation by regulating Dishevelled polymerization (2010)
  • 著者名/発表者名: Nishida, M., Itsukushima, S., Nomachi, A., Endo, M., Wang, Z., Inaba, D., Qiao, S., Takada, S., Kikuchi, A., and Minami, Y
  • 雑誌名: Mol. Cell. Biol 巻: 30 ページ: 3610-3619
  • 査読あり
• [雑誌論文] Binding of APC and disheveled mediates Wnt5a-regulated focal adhesion dynamics in migrating cells (2010)
  • 著者名/発表者名: Matsumoto, S, Fumoto, K. Okamoto, T. Kaibuchi, K., and Kikuchi, A
  • 雑誌名: EMBO J 巻: 29 ページ: 1192-1204
  • 査読あり
• [雑誌論文] Wnt5a signaling is involved in the aggressiveness of prostate cancer and expression of metalloproteinase (2010)
  • 著者名/発表者名: Yamamoto, H., Oue, N., Sato, A., Hasegawa, Y., Matsubara, A., Yamamoto, H., Yasui, W., and Kikuch, A
  • 雑誌名: Oncogene 巻: 29 ページ: 2036-2046
  • 査読あり
• [雑誌論文] LRP6 is internalized by Dkk1 to suppress its phosphorylation in the lipid raft and is recycled for reuse (2010)
  • 著者名/発表者名: Sakane, H., Yamamoto, H., and Kikuchi, A
  • 雑誌名: J. Cell Sci 巻: 123 ページ: 360-368
  • 査読あり
• [雑誌論文] Wnt5a regulates distinct signaling pathways by binding to Frizzled2 (2010)
  • 著者名/発表者名: Sato, A., Yamamoto, H., Sakane, H., Koyama, H., and Kikuchi, A
  • 雑誌名: EMBO J 巻: 29 ページ: 41-54
  • 査読あり
• [雑誌論文] Wnt5a signaling is involved in the aggressiveness of prostate cancer and expression of metalloproteinase. (2010)
  • 著者名/発表者名: Yamamoto, H., Kikuchi, A..
  • 雑誌名: Oncogene 巻: 29 ページ: 2036-2046
  • 査読あり
• [雑誌論文] Binding of APC and disheveled mediates Wnt5a-regulated focal adhesion dynamics in migrating cells. (2010)
  • 著者名/発表者名: Matsumoto, S., Kikuchi, A.
  • 雑誌名: EMBO J. 巻: 29 ページ: 1192-1204
  • 査読あり
• [雑誌論文] Dishevelled, a Wnt signaling component, is involved in mitotic progression with Plk1. (2010)
  • 著者名/発表者名: Kikuchi, K., Kikuchi, A.
  • 雑誌名: EMBO J. 巻: 29 ページ: 3470-3483
  • 査読あり
• [雑誌論文] Ror2/Frizzled complex mediates Wnt5a-induced AP-1 activation by regulating Dishevelled polymerization. (2010)
  • 著者名/発表者名: Nishida, M., Kikuchi, A.
  • 雑誌名: Mol.Cell.Biol. 巻: 30 ページ: 3610-3619
  • 査読あり
• [雑誌論文] LRP6 is internalized by Dkk1 to suppress its phosphorylation in the lipid raft and is recycled for reuse. (2010)
  • 著者名/発表者名: Sakane, H., Kikuchi, A.
  • 雑誌名: J.Cell Sci. 巻: 123 ページ: 360-368
  • 査読あり
• [雑誌論文] GSK3 regulates expression of human and mouse c-Myb via different mechanisms. (2010)
  • 著者名/発表者名: Kitagawa, K.Kikuchi, A.
  • 雑誌名: Cell Div. 巻: 5 ページ: 27-27
  • NAID: 120005305355
  • 査読あり
• [雑誌論文] Wnt5a regulates distinct signaling pathways by binding to Frizzled2. (2010)
  • 著者名/発表者名: Sato, A., et.al.
  • 雑誌名: EMBO J. 巻: 29 ページ: 41-54
  • 査読あり
• [雑誌論文] LPR6 is internalized by Dkk1 to suppress its phosphorylation in the lipid raft and is recycled for reuse. (2010)
  • 著者名/発表者名: Sakane, H., et.al.
  • 雑誌名: J.Cell Sci. 巻: 123 ページ: 360-368
  • 査読あり
• [雑誌論文] Axin localizes to the centrosome and is involved in microtubule nucleation (2009)
  • 著者名/発表者名: Fumoto, K., Kadono, M., Izumi, N., and Kikuchi, A
  • 雑誌名: EMBO R 巻: 10 ページ: 606-613
  • 査読あり
• [雑誌論文] Laminin・2 mediates Wnt5a-induced invasion of gastric cancer cells (2009)
  • 著者名/発表者名: Yamamoto, H., Kitadai, . Y., Yamamoto, H., Oue, N., Ohdan, H., Yasui, W., and Kikuchi, A
  • 雑誌名: Gastroenterology 巻: 137 ページ: 242-252
  • 査読あり
• [雑誌論文] CHD8 suppreses p53-mediated apoptosis through histone H1 recruotment during early embryogenesis (2009)
  • 著者名/発表者名: Nishiyama, M., Oshikawa, K., Tukada, Y., Nakagawa, T., Iemura S., Natsume, T., Fan Y., Kikuchi, A., Skoultchi, A. I., and Nakayama, K
  • 雑誌名: Nat. Cell Biol 巻: 11 ページ: 172-182
  • 査読あり
• [雑誌論文] Retinoic acid induces discrete Wnt-signaling-dependent differentiation in F9 cells (2009)
  • 著者名/発表者名: Inoue, A., Nagafuchi, A., Kikuchi, A
  • 雑誌名: Biophys. Biochem., Res. Commun 巻: 390 ページ: 564-569
  • NAID: 120005955237
  • 査読あり
• [雑誌論文] Fbw7promotes ubiquitin-dependent degradation of c-Myb : involvement of GSK3-mediated phosphorylation of Thr-572 in mouse c-Myb (2009)
  • 著者名/発表者名: Kitagawa K, Hiramatsu Y, Uchida C, Isobe T, Hattori T, Oda T, Shibata K, Nakamura S, Kikuchi A., Kitagawa M
  • 雑誌名: Oncogene 巻: 28 ページ: 2393-2405
  • 査読あり
• [雑誌論文] Wnt-Ryk signaling mediates axon growth inhibition andlimits functional recovery after spinal cord injury (2009)
  • 著者名/発表者名: Miyashita, T., Koda, M., Kitajo, K., Yamazaki, M., Takahashi, K., Kikuchi, A. and Yamashita, T
  • 雑誌名: J Neurotrauma 巻: 26 ページ: 955-964
  • 査読あり
• [雑誌論文] Selective activation mechanisms of Wnt signaling pathways (2009)
  • 著者名/発表者名: Kikuchi, A., Yamamoto, H., and Sato, A
  • 雑誌名: Trends Cell Biol 巻: 19 ページ: 119-129
  • 査読あり
• [雑誌論文] Laminin γ2 Mediates Wnt5a-induced Invasion of Gastric Cancer Cells. (2009)
  • 著者名/発表者名: Yamamoto, H., et.al.
  • 雑誌名: Gastroenterology 巻: 137 ページ: 242-252
  • 査読あり
• [雑誌論文] Axin localizes to the centrosome and is involved in microtubule nucleation. (2009)
  • 著者名/発表者名: Fumoto, K., et.al.
  • 雑誌名: EMBO R. 巻: 10 ページ: 606-613
  • 査読あり
• [雑誌論文] CHD8 suppresses p53-mediated apoptosis through histone H1 recruitment during early embryogenesis. (2009)
  • 著者名/発表者名: Nishiyama, M., et.al.
  • 雑誌名: Nat.Cell Biol. 巻: 11 ページ: 172-182
  • 査読あり
• [雑誌論文] Retinoic acid induces discrete Wnt-signaling-dependent differentiation in F9 cells. (2009)
  • 著者名/発表者名: Inoue, A., et.al.
  • 雑誌名: Biophys.Biochem., Res.Commun. 巻: 390 ページ: 564-569
  • 査読あり
• [雑誌論文] Fbw7 promotes ubiquitin-dependent degradation of c-Myb : involvement of GSK3-mediated phosphorylation of Thr-572 in mouse c-Myb. (2009)
  • 著者名/発表者名: Kitagawa K., et.al.
  • 雑誌名: Oncogene. 巻: 28 ページ: 2393-2405
  • 査読あり
• [雑誌論文] Wnt-Ryk signaling mediates axon growth inhibition andlimits functional recovery after spinal cord injury. (2009)
  • 著者名/発表者名: Miyashita, T., et.al.
  • 雑誌名: J Neurotrauma. 巻: 26 ページ: 955-964
  • 査読あり
• [学会発表] Growth factor-dependent regulation of cell polarity during tubulogenesis (2011)
  • 著者名/発表者名: Kikuchi, A
  • 学会等名: 第34回日本分子生物学会年会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 2011-12-15
• [学会発表] Growth factor-dependent regulation of cell polarity during tubulogenesis (2011)
  • 著者名/発表者名: Kikuchi, A., et.al.
  • 学会等名: 第34回日本分子生物学会年会
  • 発表場所: 神奈川県(招待講演)
  • 年月日: 2011-12-15
• [学会発表] Wnt5a ; its signaling and implication in tumorigenesis (2011)
  • 著者名/発表者名: Kikuchi, A., et.al.
  • 学会等名: 13^<th> Japanese-German Cancer Workshop
  • 発表場所: 広島県(招待講演)
  • 年月日: 2011-11-19
• [学会発表] Wntシグナルによる上皮形態形成制御とその異常による病態 (2011)
  • 著者名/発表者名: 菊池章
  • 学会等名: 第84回内分泌学会学術総会
  • 発表場所: 神戸
  • 年月日: 2011-04-22
• [学会発表] Wnt5a ; its signaling and implication in tumorigenesis (2011)
  • 著者名/発表者名: Kikuchi, A
  • 学会等名: 13th Japanese-German Cancer Workshop
  • 発表場所: Hiroshima
• [学会発表] Epithelial morphogenesis regulated by cell polarity in three-dimensional culture (2010)
  • 著者名/発表者名: Kikuchi, A
  • 学会等名: 第33回日本分子生物学会年会・第83回日本生化学会大会合同大会
  • 発表場所: 神戸
  • 年月日: 2010-12-07
• [学会発表] Epithelial morphogenesis regulated by cell polarity in three-dimensional culture. (2010)
  • 著者名/発表者名: Kikuchi, A.
  • 学会等名: 第33回日本分子生物学会年会・第83回日本生化学会大会合同大会
  • 発表場所: 神戸
  • 年月日: 2010-12-07
• [学会発表] Wnt5a, its signaling, functions and diseases. (2010)
  • 著者名/発表者名: Kikuchi, A.
  • 学会等名: Wnt meeting 2010
  • 発表場所: Stockholm, Sweden
  • 年月日: 2010-10-27
• [学会発表] Dishevelled is involved in mitotic progression in cooperation with Polo-like kinase 1. (2010)
  • 著者名/発表者名: Kikuchi, A.
  • 学会等名: Wnt symposium 2010
  • 発表場所: Heidelberg, Germany
  • 年月日: 2010-10-26
• [学会発表] Wnt5a : Its Signaling, Cellular Functions, and Disease (2010)
  • 著者名/発表者名: Kikuchi, A
  • 学会等名: Cellular Signaling and Translational Research, Korea Global
  • 発表場所: Seoul, Korea
  • 年月日: 2010-05-07
• [学会発表] Wnt5a : Its Signaling, Cellular Functions, and Disease. (2010)
  • 著者名/発表者名: Kikuchi, A.
  • 学会等名: Cellular Signaling and Translational Research, Korea Grobal
  • 発表場所: Seoul, Korea
  • 年月日: 2010-05-07
• [学会発表] Wnt5a : Its Signaling, Cellular Functions, and Diseases (2010)
  • 著者名/発表者名: Kikuchi, A
  • 学会等名: 16th ISD meeting
  • 発表場所: Nara
• [学会発表] Wnt5a, its signaling, functions and diseases (2010)
  • 著者名/発表者名: Kikuchi, A
  • 学会等名: Wnt meeting 2010
  • 発表場所: Stockholm, Sweden
• [学会発表] Dishevelled is involved in mitotic progression in cooperation with Polo-like kinase 1 (2010)
  • 著者名/発表者名: Kikuchi, A
  • 学会等名: Wnt symposium 2010
  • 発表場所: Heidelberg, Germany
• [学会発表] Wnt5a : Its Signaling, Cellular Functions, and Diseases (2010)
  • 著者名/発表者名: Kikuchi, A
  • 学会等名: 7th Meeting of Bone Biology Forum
  • 発表場所: Shizuoka, Japan
• [学会発表] Wnt5a Signaling and Cancer (2010)
  • 著者名/発表者名: Kikuchi, A
  • 学会等名: Sapporo International Cancer Symposium 2010
  • 発表場所: Sapporo, Japan
• [学会発表] Regulation of Cell adhesion and Migration byWnt5a signaling (2009)
  • 著者名/発表者名: 菊池章
  • 学会等名: 第32回日本分子生物学会年会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 2009-12-12
• [学会発表] Regulation of cell adhesion and migration by Wnt5a signaling (2009)
  • 著者名/発表者名: Kikuchi, A.
  • 学会等名: 第32回日本分子生物学会
  • 発表場所: 横浜市
  • 年月日: 2009-12-12
• [学会発表] Wnt signaling and receptor-mediated endocytosis (2009)
  • 著者名/発表者名: Kikuchi, A
  • 学会等名: Endotrack on the tracks of signalling
  • 発表場所: I1Ciocco, Italy
  • 年月日: 2009-11-09
• [学会発表] Wnt signaling and receptor-mediated endocytosis (2009)
  • 著者名/発表者名: Kikuchi, A.
  • 学会等名: Endotrack on the tracks of signalling
  • 発表場所: Il Ciocco, Italy
  • 年月日: 2009-11-09
• [学会発表] Regulation of cell adhesion and migration by Wnt5a signaling (2009)
  • 著者名/発表者名: Kikuchi, A
  • 学会等名: EMBO Workshop : Wnt Signalling in Development and Disease
  • 発表場所: Switzerland
  • 年月日: 2009-08-28
• [学会発表] Regulation of cell adhesion and migration by Wnt5a signaling (2009)
  • 著者名/発表者名: Kikuchi, A.
  • 学会等名: EMBO Workshop : Wnt Signalling in Development and Disease
  • 発表場所: Arolla, Switzerland
  • 年月日: 2009-08-28
• [図書] 遺伝情報の発現制御-転写機構からエピジェネティクスまで- (2012)
  • 著者名/発表者名: 菊池章(分担翻訳)
  • 総ページ数: 30
  • 出版者: メディカル・サイエンス・インターナショナル
• [備考] ホームページ
  • URL: http://www.med.osaka-u.ac.jp/pub/molbiobc/index.html
• [備考]
  • URL: http://www.med.osaka-u.ac.jp/pub/molbiobc/