メカニズム解析に基づく抗菌性化合物の合理的設計

• 研究課題/領域番号: 21310136
• 研究種目: 基盤研究(B)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 生物分子科学
• 研究機関: 東北大学
• 研究代表者: 有本 博一 東北大学, 生命科学研究科, 教授 (60262789)
• 研究期間 (年度): 2009-04-01 – 2013-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2013年度)
• 配分額: 17,810千円 (直接経費: 13,700千円、間接経費: 4,110千円); 2012年度: 3,380千円 (直接経費: 2,600千円、間接経費: 780千円); 2011年度: 4,290千円 (直接経費: 3,300千円、間接経費: 990千円); 2010年度: 4,420千円 (直接経費: 3,400千円、間接経費: 1,020千円); 2009年度: 5,720千円 (直接経費: 4,400千円、間接経費: 1,320千円)
• キーワード: 抗菌性物質 / 耐性菌 / バンコマイシン / バンコマイシン耐性菌 / 抗生物質 / ドッキング実験 / 光親和性標識 / 薬剤耐性 / 構造活性相関 / メカニズム解析

研究概要

バンコマイシンは、院内感染症に対する切り札である。しかし、腸球菌の一部がバンコマイシンに耐性を獲得して広がっている（VRE)。米国を中心に、VREのバンコマイシン耐性が黄色ブドウ球菌に伝搬を始めており、その対策が急がれる。本研究では、バンコマイシンの化学修飾によって、耐性菌に効力を回復させることを試みた。主な成果は、以下の３点である。１）バンコマイシン耐性菌に特有な細胞壁中間体の化学合成に成功し、in vitroでのペプチドグリカン生合成の追跡を可能とした。２）クロスカップリング反応を用いる新規バンコマイシン修飾法を開発した。３）耐性菌に有効なバンコマイシン二量体の活性配座について知見を得た。

研究成果

• [雑誌論文] Staphylococcus aureus Penicillin-Binding Protein 2 Can Use Depsi-Lipid II Derived from Vancomycin-Resistant Strains for Cell Wall Synthesis (2013)
  • 著者名/発表者名: Nakamura, J.; Yamashiro, H.; Miya, H.; Nishiguchi, K.; Maki, H.; Arimoto, H
  • 雑誌名: Chemistry - A European Journal 巻: 19 号: 36 ページ: 12104-12112
  • DOI: 10.1002/chem.201301074
  • 査読あり
• [雑誌論文] Mapping of a lipoglycopeptide antibiotic binding site on Staphylococcus aureus penicillin-binding protein 2 using a vancomycin photoaffinity analogue (2012)
  • 著者名/発表者名: 中村淳
  • 雑誌名: MedChemComn 巻: (In press) 号: 6 ページ: 691-695
  • DOI: 10.1039/c2md20005h
  • 査読あり
• [雑誌論文] Elucidation of the active conformation of vancomycin dimers with antibacterial activity against vancomycin-resistant bacteria (2012)
  • 著者名/発表者名: J. Nakamura, H. Yamashiro, S. Hayashi, M. Yamamoto, K. Miura, S. Xu, T. Doi, H. Maki, O. Yoshida, H. Arimoto
  • 雑誌名: Chem. Eur. J. 巻: 18 号: 40 ページ: 12681-12689
  • DOI: 10.1002/chem.201201211
  • 査読あり
• [雑誌論文] New Insight into the Mode of Action of Vancomycin dimers in Bacterial Cell Wall Synthesis (2011)
  • 著者名/発表者名: Yoshida, O.; Nakamura, J.; Yamashiro, H.; Miura, K.; Hayashi, S.; Umetsu, K.; Xu, S.; Maki, H.; Arimoto, H
  • 雑誌名: Medicinal Chemistry Communications 巻: 2 号: 4 ページ: 278-282
  • DOI: 10.1039/c0md00230e
  • 査読あり
• [雑誌論文] Mode of Action of Van-M-02, a Novel Glycopeptide Inhibitor of Peptidoglycan Synthesis, in Vancomycin-resistant Bacteria (2010)
  • 著者名/発表者名: Miura, K.; Yamashiro, H.; Uotani, K.; Kojima, S.; Yutsudo, T.; Lu, J.; Yoshida, O.; Yamano, Y.; Maki, H.; Arimoto, H
  • 雑誌名: Antimicrobial Agents and Chemotherapy 巻: 54 号: 2 ページ: 960-962
  • DOI: 10.1128/aac.00927-09
  • 査読あり
• [雑誌論文] Discovery of a novel series of semi-synthetic vancomycin derivatives effective against vancomycin-resistant bacteria (2010)
  • 著者名/発表者名: Nakama,Y.; Yoshida,O.; Yoda, M.; Araki,K.; Sawada, Y.; Nakamura, J.; Xu, S.; Miura, K.; Maki, H.; Arimoto, H
  • 雑誌名: Journal of Medicinal Chemistry 巻: 53 号: 6 ページ: 2528-2533
  • DOI: 10.1021/jm9017543
  • 査読あり
• [学会発表] 感染症の制御に向けた化学からのアプローチ (2012)
  • 著者名/発表者名: 有本博一
  • 学会等名: 中西シンポジウム2012
  • 発表場所: 慶応義塾大学(横浜市)
  • 年月日: 2012-03-25
• [学会発表] 感染症の理解と制御のための化学的アプローチ (2011)
  • 著者名/発表者名: 有本博一
  • 学会等名: 日本化学会会員増強のための講演会
  • 発表場所: 東北大学理学部(仙台市)
  • 年月日: 2011-11-25
• [学会発表] Chemical Approaches for Understanding and Controlling Infectious Diseases (2011)
  • 著者名/発表者名: 有本博一
  • 学会等名: The Uehara Memorial Foundation Synposium-2011 : Chembiomolecular Science : at the Frontier of Chemistry and Biology
  • 発表場所: Hyatt Regency Tokyo(東京都新宿区)
  • 年月日: 2011-06-08
• [学会発表] 感染症の理解と制御のための化学的アプローチ (2011)
  • 著者名/発表者名: 有本博一
  • 学会等名: 第13回生命化学研究会
  • 発表場所: 仙台市ホテル佐勘
  • 年月日: 2011-01-08
• [学会発表] 感染症の理解と制御のための化学的アプローチ (2010)
  • 著者名/発表者名: 有本博一
  • 学会等名: 神奈川大学工学部学術フロンティアプロジェクト公開シンポジウム
  • 発表場所: 横浜市神奈川大学横浜キャンパス
  • 年月日: 2010-10-02
• [学会発表] Discovery and Functions of Novel cGMP derivative (2010)
  • 著者名/発表者名: 有本博一
  • 学会等名: 東北大学GCOEサマースクール2010
  • 発表場所: 仙台市東北大学理学部
  • 年月日: 2010-08-19
• [学会発表] 感染症の理解と制御のための化学的アプローチ (2010)
  • 著者名/発表者名: 有本博一
  • 学会等名: 第22回万有札幌シンポジウム
  • 発表場所: 札幌市さっぽろ芸術文化の館
  • 年月日: 2010-07-03
• [学会発表] バンコマイシン耐性の理解と制御を目指した化学的アプローチ (2009)
  • 著者名/発表者名: 有本博一
  • 学会等名: 日本薬学会 第31回 生体膜と薬物の相互作用シンポジウム
  • 発表場所: 大阪大学コンベンションホール (大阪府吹田市)
  • 年月日: 2009-11-30
• [学会発表] バンコマイシン耐性の理解と制御を目指した化学的アプローチ (2009)
  • 著者名/発表者名: 有本博一
  • 学会等名: 日本薬学会 第31回 生体膜と薬物の相互作用シンポジウム
  • 発表場所: 大阪大学コンベンションホール(大阪府吹田市)
  • 年月日: 2009-11-30
• [学会発表] 感染症の理解と制御のための化学的アプローチ (2009)
  • 著者名/発表者名: 有本博一
  • 学会等名: 第8回 化学系薬学若手研究者セミナー
  • 発表場所: 東北薬科大学(宮城県仙台市)
  • 年月日: 2009-10-03
• [学会発表] 産学連携による新規抗菌薬の探索 (2009)
  • 著者名/発表者名: 有本博一
  • 学会等名: 第57回 日本化学療法学会総会
  • 発表場所: ホテル日航東京(東京都)
  • 年月日: 2009-06-04
• [図書] 有機合成化学協会編 : "天然物合成で活躍した反応:実験のコツとポイント" (2011)
  • 著者名/発表者名: 有本博一 (分担執筆)
  • 出版者: 化学同人
• [図書] 天然物合成で活躍した反応:実験のコツとポイント (2011)
  • 著者名/発表者名: 有本博一(分担執筆), 有機合成化学協会編
  • 総ページ数: 224
  • 出版者: 化学同人
• [備考]
  • URL: http://www.agri.tohoku.ac.jp/bunseki/ArimotoGroup.html
• [産業財産権] グリコペプチド抗生物質ダイマー誘導体 (2011)
  • 発明者名: 有本博一,路軍,山野佳則,吉田修
  • 権利者名: 塩野義製薬株式会社、国立大学法人名古屋大学
  • 産業財産権種類: 特許
  • 取得年月日: 2011-12-22