リン原子修飾RNA核酸医薬の革新的不斉合成法

• 研究課題/領域番号: 21350088
• 研究種目: 基盤研究(B)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 生体関連化学
• 研究機関: 東京大学
• 研究代表者: 和田 猛 東京大学, 大学院・新領域創成科学研究科, 准教授 (90240548)
• 研究期間 (年度): 2009 – 2011
• 研究課題ステータス: 完了 (2011年度)
• 配分額: 19,240千円 (直接経費: 14,800千円、間接経費: 4,440千円); 2011年度: 5,590千円 (直接経費: 4,300千円、間接経費: 1,290千円); 2010年度: 6,500千円 (直接経費: 5,000千円、間接経費: 1,500千円); 2009年度: 7,150千円 (直接経費: 5,500千円、間接経費: 1,650千円)
• キーワード: 核酸医薬 / リン原子修飾核酸 / 不斉合成 / siRNA / ボラノホスフェートRNA / 核酸合成 / 固相合成 / 保護基 / 化学修飾核酸 / ホスホロチオエートRNA / 2'-0-メチルリボヌクレオシド / microRNA / オキサザホスホリジン法 / H-ホスホネート

研究概要

近年、遺伝子の発現を選択的に制御可能なsiRNAやmicroRNAを医薬として用いるための研究が盛んに行われている。これらのRNA分子を医薬として実用化するためには、生体内における安定性の向上が必須である。本研究では、優れた安定性と薬理活性が期待される、リン原子の絶対立体配置が厳密に制御されたリン原子修飾RNA類縁体の新規合成法を開発し、オリゴマーの合成を達成した。

研究成果

• [雑誌論文] 核酸医薬品に求められるもの (2012)
  • 著者名/発表者名: 和田猛
  • 雑誌名: 医薬ジャーナル 巻: 48 ページ: 61-63
  • 査読あり
• [雑誌論文] リン原子修飾核酸の合成と医薬への応用 (2012)
  • 著者名/発表者名: 和田猛
  • 雑誌名: 医薬ジャーナル 巻: 48 ページ: 71-76
  • 査読あり
• [雑誌論文] Stereocontrolled Solid- Phase Synthesis of Phosphorothioate Oligoribonucleotides Using 2'-O-(2- Cyanoethoxymethyl)-Nucleoside 3'-O- Oxazaphospholi- dine Monomers (2012)
  • 著者名/発表者名: Nukaga, Y., Yamada, K., Ogata, T., Oka, N., Wada, T.
  • 雑誌名: J. Org. Chem. 巻: 77 ページ: 7913-7922
  • 査読あり
• [雑誌論文] Stereocontrolled synthesis of oligonucleotide analogs containing chiral internucleotidic phosphorus atoms (2011)
  • 著者名/発表者名: Oka, N., Wada, T.
  • 雑誌名: Chem. Soc. Rev. 巻: 40 ページ: 5829-5843
  • 査読あり
• [雑誌論文] Stereocontrolled synthesis of oligonucleotide analogs containing chiral in ternucleotidic phosphorus atoms (2011)
  • 著者名/発表者名: Oka, N., Wada, T.
  • 雑誌名: Chem.Soc.Rev. 巻: 40 号: 12 ページ: 5829-5843
  • DOI: 10.1039/c1cs15102a
  • 査読あり
• [雑誌論文] Synthesis and properties of novel 2'-O-alkoxymethyl-modified nucleic acids (2011)
  • 著者名/発表者名: Arai, K., Uchiyama, N., Wada, T.
  • 雑誌名: Bioorg.Med.Chem.Lett. 巻: 21 号: 21 ページ: 6285-6287
  • DOI: 10.1016/j.bmcl.2011.09.003
  • 査読あり
• [雑誌論文] Synthesis of Oligodiaminosaccharides Having α-Glycoside Bonds and Their Interactions with Oligonucleotide Duplexes (2011)
  • 著者名/発表者名: Rintaro Iwata, Masafumi Sudo, Kenta Nagafuji, Takeshi Wada
  • 雑誌名: Journal of the Organic Chemistry 巻: 76 号: 15 ページ: 5895-5906
  • DOI: 10.1021/jo200951p
  • 査読あり
• [雑誌論文] Solid-phase synthesis of oligodeoxyribonucleotides without base protection utilizing O-selective reaction of oxazaphospholidine derivatives (2010)
  • 著者名/発表者名: Oka, N., Maizuru, Y., Shimizu, M., Wada, T.
  • 雑誌名: Nucleos.Nucleot.Nucl.Acids 巻: 29 ページ: 144-154
  • 査読あり
• [雑誌論文] Synthesis, gene-silencing activity and nuclease resistance of 3'-3'-linked double short hairpin RNA (2010)
  • 著者名/発表者名: Masuda, H., Watanabe, N., Naruoka, H., Nagata, S., Takagaki K., Wada, T., Yano J.
  • 雑誌名: Bioorg Med.Chem. 巻: 18 ページ: 8277-8283
  • 査読あり
• [雑誌論文] Synthesis and biological activity of artificial mRNA prepared with novel phosphorylating reagents (2010)
  • 著者名/発表者名: Nagata, S., Hamasaki, T., Uetake, K Masuda, H., Takagaki, K., Oka, N Wada.T., Ohgi, T., Yano, J.
  • 雑誌名: Nucleic Acids Res. 巻: 38 ページ: 7845-7857
  • 査読あり
• [雑誌論文] Agmatine-conjugated cytidine in a tRNA anticodon is essential for AUA decoding in archaea (2010)
  • 著者名/発表者名: Ikeuchi, Y., Kimura, S., Numata, T., Nakamura, D., Yokogawa, T., Ogata T., Wada, T., Suzuki, T., Suzuki, T.
  • 雑誌名: Nat.Chem.Biol. 巻: 6 ページ: 277-282
  • 査読あり
• [雑誌論文] 1,2-trans-selective synthesis of Glycosyl Boranophosphates and their utility as building blocks for the synthesis of phosphodiester-linked disaccharides (2010)
  • 著者名/発表者名: Sato, K., Oka, N., Fujita, S., Matsu mura, F., Wada, T.
  • 雑誌名: J.Org.Chem. 巻: 75 ページ: 2147-2156
  • 査読あり
• [雑誌論文] Rapid glycosylation under extremely mild acidic conditions.Use of ammonium salts to activate glycosyl phosphites via P-protonation (2010)
  • 著者名/発表者名: Matsumura, F., Tatsumi, S., Oka, N., Wada, T.
  • 雑誌名: Carbohyd.Res. 巻: 345 ページ: 1211-1215
  • 査読あり
• [雑誌論文] Stereocontrolled Solid-phase Synthesis of Oligonucleoside H-phosphonates by an Oxazaphospholidine Approach (2009)
  • 著者名/発表者名: Iwamoto, N., Oka, N., Sato, T., Wada, T.
  • 雑誌名: Angew.Chem.Int.Ed. 48 ページ: 496-499
  • 査読あり
• [雑誌論文] Chemical Synthesis and Properties of 5-Taurinomethyluridine and 5-Taurinomethyl-2-thiouridine (2009)
  • 著者名/発表者名: Ogata, T., Shimazaki, T., Umemoto, T., Kurata, S., Ohtsuki, T., Suzuki, T., Wada, T.
  • 雑誌名: J.Org. Chem. 74 ページ: 2585-2588
  • 査読あり
• [雑誌論文] Stereocontrolled synthesis of oligodeoxyribonucleoside boranophosphates via stereodefined H-phosphonate intermediate (2009)
  • 著者名/発表者名: Iwamoto, N., Oka, N., Wada, T.
  • 雑誌名: Nucleic Acids Symp. Ser. 53 ページ: 9-10
  • 査読あり
• [学会発表] P-Chiral Nucleic Acids as New Therapeutic Agents (2011)
  • 著者名/発表者名: 和田猛
  • 学会等名: 第34回日本分子生物学会年会
  • 発表場所: パシフィコ横浜
  • 年月日: 2011-12-13
• [学会発表] P-Chiral Nucleic Acids as New Therapeutic Agents (2011)
  • 著者名/発表者名: 和田猛
  • 学会等名: 第34回日本分子生物学会年会
  • 発表場所: パシフィコ横浜(神奈川県)(招待講演)
  • 年月日: 2011-12-13
• [学会発表] リン原子修飾核酸医薬の化学的創製 (2011)
  • 著者名/発表者名: 和田猛
  • 学会等名: 第8回分子複合医薬研究会
  • 発表場所: 産業技術総合研究所関西センター
  • 年月日: 2011-12-09
• [学会発表] 核酸医薬の新機軸 (2011)
  • 著者名/発表者名: 和田猛
  • 学会等名: 第38回BMBコンファレンス
  • 発表場所: 箱根高原ホテル
  • 年月日: 2011-07-10
• [学会発表] 核酸医薬の新機軸 (2011)
  • 著者名/発表者名: 和田猛
  • 学会等名: 第38回BMBコンファレンス
  • 発表場所: 箱根高原ホテル(神奈川県)(招待講演)
  • 年月日: 2011-07-10
• [学会発表] リン原子修飾核酸医薬の化学的創製 (2011)
  • 著者名/発表者名: 和田猛
  • 学会等名: 第8回分子複合医薬研究会
  • 発表場所: 産業技術総合研究所関西センター(大阪府)(招待講演)
  • 年月日: 2011-07-10
• [学会発表] リン原子修飾核酸医薬の化学的創製 (2011)
  • 著者名/発表者名: 和田猛
  • 学会等名: 第27回日本DDS学会
  • 発表場所: 東京大学
  • 年月日: 2011-06-09
• [学会発表] リン原子修飾核酸医薬の化学的創製 (2011)
  • 著者名/発表者名: 和田猛
  • 学会等名: 第27回日本DDS学会
  • 発表場所: 東京大学・本郷キャンパス(招待講演)
  • 年月日: 2011-06-09
• [学会発表] 2'-O-CEM基を用いるオキサザホスホリジン法によるホスホロチオェートRNAの立体選択的合成 (2011)
  • 著者名/発表者名: 額賀陽平, 山田浩平, 緒方俊彦, 和田猛
  • 学会等名: 日本化学会第92春季年会
  • 発表場所: 神奈川大学横浜キャンパス
  • 年月日: 2011-03-26
• [学会発表] New aspects for the chemical synthesis of backbone-modified nucleicacids as therapeutic agents (2010)
  • 著者名/発表者名: Wada, T.
  • 学会等名: 2010 The International Chemical Congress of Pacific Basin Societies
  • 発表場所: ハワイコンベンションセンター(ホノルル,アメリカ)
  • 年月日: 2010-12-15
• [学会発表] Bis(trifluoromethyl)ethoxymethyl (BFEM) group as a novel 2'-OH protecting group for RNA synthesis (2010)
  • 著者名/発表者名: Shimizu, M., Nishina, Y., Ozaki, K., Wada, T.
  • 学会等名: 2010 The International Chemical Congress of Pacific Basin Societies
  • 発表場所: ハワイコンベンションセンター (ホナルル,アメリカ)
  • 年月日: 2010-12-15
• [学会発表] 2'-O-アルコキシメチル修飾型新規アンチセンス核酸の合成と性質 (2010)
  • 著者名/発表者名: 新井浩一郎, 内山直樹, 和田猛
  • 学会等名: 第20回アンチセンスシシポジウム
  • 発表場所: 甲南大学
  • 年月日: 2010-12-02
• [学会発表] H-ボラノホスホネートDNA類縁体の合成と変換反応 (2010)
  • 著者名/発表者名: 植原渉, 日浦進吾, 東田廉平, 岡夏央, 和田猛
  • 学会等名: 第20回アンチセンスシンポジウム
  • 発表場所: 甲南大学
  • 年月日: 2010-12-02
• [学会発表] β,γ-ジアミノ酸骨格を有する新規ペプチド核酸の合成 (2010)
  • 著者名/発表者名: 斉藤敬太, 堀江暁, 岩田倫太朗, 緒方俊彦, 岡夏央, 和田猛
  • 学会等名: 第20回アンチセンスシンポジウム
  • 発表場所: 甲南大学
  • 年月日: 2010-12-02
• [学会発表] Synthesis of stereoregulated 2'-O-Me phosphorothioate oligoribonucleotides (2010)
  • 著者名/発表者名: Khandelwal, N., Iwamoto, N., Kondo , T., Oka, N., Wada, T.
  • 学会等名: 第20回アンチセンスシンポジウム
  • 発表場所: 甲南大学
  • 年月日: 2010-12-02
• [学会発表] New method for the synthesis of 2'-O-arylmethyluridine derivatives (2010)
  • 著者名/発表者名: Uchiyama, N., Ogata, T., Oka, N., Wada, T.
  • 学会等名: The 37th International Symposium on Nucleic Acids Chemistry 2010
  • 発表場所: みなとみらい・はまぎんホール(横浜)
  • 年月日: 2010-11-10
• [学会発表] Stereocontrolled synthesis of P-chiral nucleic acid analogs as therapeutic agents (2010)
  • 著者名/発表者名: Wada, T.
  • 学会等名: Asian 3 Roundtable on Nucleic Acids
  • 発表場所: 関西国際空港会議場
  • 年月日: 2010-10-29
• [学会発表] Recent Progress of Stereocontrolled Synthesis of Backbone-modified Nucleic Acids (2009)
  • 著者名/発表者名: Wada, T.
  • 学会等名: Joint Symposium of 5th Annual Meeting of Oligonucleotide Therapeutics Society and the 19th Antisense Symposium
  • 発表場所: 九州大学
  • 年月日: 2009-09-28
• [図書] RNA工学の基礎と応用 (2011)
  • 著者名/発表者名: 和田猛, 他
  • 出版者: シーエムシー出版
• [図書] 核酸医薬の最前線 (2009)
  • 著者名/発表者名: 和田猛(監修), 他
  • 出版者: シーエムシー出版
• [産業財産権] 中性条件下除去可能な2'-水酸基保護基を用いるRNAの製造法 (2012)
  • 発明者名: 和田猛、他
  • 権利者名: 東京大学
  • 出願年月日: 2012-02-17
  • 外国
• [産業財産権] 中性条件下除去可能な2'-水酸基保護基を用いるRNAの製造法 (2012)
  • 発明者名: 和田猛、額賀陽平
  • 権利者名: 東京大学
  • 出願年月日: 2012-02-19
  • 外国
• [産業財産権] リボヌクレオシドホスホロチオエートの製造方法 (2011)
  • 発明者名: 和田猛、他
  • 権利者名: 株式会社キラルジェン
  • 出願年月日: 2011-03-09
• [産業財産権] リボヌクレオシドホスホロチオエートの製造方法 (2011)
  • 発明者名: 和田猛、他
  • 権利者名: 株式会社キラルジェン
  • 出願年月日: 2011-03-09
  • 外国
• [産業財産権] 立体規則性の高いリボヌクレオチド類縁体及びデオキシリボヌクレオチド類縁体の製造法 (2011)
  • 発明者名: 和田猛、他
  • 権利者名: 株式会社キラルジェン
  • 取得年月日: 2011-10-25
• [産業財産権] 2'-O-修飾RNA (2010)
  • 発明者名: 和田猛、他
  • 権利者名: 東京大学・株式会社キラルジェン
  • 出願年月日: 2010-11-30
  • 外国
• [産業財産権] リボヌクレオシドホスホロチオエートの製造方法 (2010)
  • 発明者名: 和田猛、他
  • 権利者名: 株式会社キラルジェン
  • 産業財産権番号: 2010-048824
  • 出願年月日: 2010-03-05
• [産業財産権] 2'-O-修飾RNA (2010)
  • 発明者名: 新井浩一郎 清水護 和田猛
  • 権利者名: 東京大学
  • 出願年月日: 2010-11-30
  • 外国
• [産業財産権] リボヌクレオシドH-ボラノホスホネート (2010)
  • 発明者名: 和田猛、日浦進吾
  • 権利者名: 東京大学
  • 産業財産権番号: 2010-048823
  • 出願年月日: 2010-03-05