腫瘍組織における微小環境の変化に連動した癌の浸潤形質獲得機序の解明

• 研究課題/領域番号: 21370092
• 研究種目: 基盤研究(B)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 細胞生物学
• 研究機関: 北海道大学
• 研究代表者: 橋本 茂 北海道大学, 大学院・医学研究科, 准教授 (50311303)
• 研究期間 (年度): 2009 – 2012
• 研究課題ステータス: 完了 (2012年度)
• 配分額: 18,850千円 (直接経費: 14,500千円、間接経費: 4,350千円); 2012年度: 4,160千円 (直接経費: 3,200千円、間接経費: 960千円); 2011年度: 4,160千円 (直接経費: 3,200千円、間接経費: 960千円); 2010年度: 4,160千円 (直接経費: 3,200千円、間接経費: 960千円); 2009年度: 6,370千円 (直接経費: 4,900千円、間接経費: 1,470千円)
• キーワード: 低酸素 / 細胞浸潤 / 癌転移 / EMT / Arf6 / AMAP1 / GEP100 / 乳癌 / 癌浸潤 / エピジェネティクス / EZH2 / HIF / ポリコームグループ蛋白質群 / ポリコーム群遺伝子

研究概要

私共は、これまでに、低分子量G蛋白質Arf6を中心としたGEP100-Arf6-AMAP1経路が乳癌細胞の浸潤・転移形質獲得に根幹的役割を果たしていることを明らかにしてきた。本研究により、いくつかの乳癌細胞における低酸素環境やTGFss1刺激によるEMT様の変化に伴う浸潤・転移形質獲得に、共通して、GEP100-Arf6-AMAP1経路がc-Metの活性化を介して活性化されることが必須であることを明らかにした。さらに、低酸素下においてGEP100-Arf6-AMAP1経路を構成する分子群の遺伝子発現が亢進すること、その制御に低酸素環境における癌の浸潤性や幹細胞性の誘導に関わる転写因子HIFあるいはエピジェネティック因子EZH2が関与することを見出した。

研究成果

• [雑誌論文] Rab5c mediates AMAP1-PRKD2 complexto enhance β1 integrin recycling inEGF-induced cancer invasion (2012)
  • 著者名/発表者名: Onodera Y., Nam JM., Hashimoto A., Norman JC., Shirato H., Hashimoto S. and Sabe H
  • 雑誌名: J.Cell Biol 巻: 197 号: 7 ページ: 983-996
  • DOI: 10.1083/jcb.201201065
  • 査読あり
• [雑誌論文] Hashimoto A andHashimoto S. ASAP1 (ArfGAP with SH3domain, ankyrin repeat and PH domain 1) (2012)
  • 著者名/発表者名: Sabe H, Onodera Y
  • 雑誌名: Atlas Genet Cytogenet Oncol Haematol
  • URL: http://atlasgeneticsoncology.org/Genes/ASAP1ID44351ch8q24.html
• [雑誌論文] GEP100-Arf6-AMAP1-cortactin pathway frequently used in cancer invasion is activated by VEGFR2 to promote angiogenesis (2011)
  • 著者名/発表者名: Hashimoto A., Hashimoto S., Ando R., Noda K., Ogawa E., Kotani H., Hirose M., Menju T., Morishige M., Manabe T., Toda Y., Ishida S. and Sabe H.
  • 雑誌名: PLoS One 巻: 6 号: 8 ページ: e23359-e23359
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0023359
  • NAID: 120003295085
  • 査読あり
• [雑誌論文] Engagement of overexpressed Her2 with GEP100 induces autonomous invasive activities and provides a biomarker for metastases of lung adenocarcinoma (2011)
  • 著者名/発表者名: Menju T., Hashimoto S., Hashimoto A., Otsuka Y., Handa H., Ogawa E., Toda Y., Wada H., Date H. and Sabe H.
  • 雑誌名: PLoS One 巻: 6 号: 9 ページ: e25301-e25301
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0025301
  • NAID: 120003464637
  • 査読あり
• [雑誌論文] The EGFR-GEP100-Arf6-AMAP1 signaling pathway specific to breast cancer invasion and metastasis (2009)
  • 著者名/発表者名: Sabe H., Hashimoto S., Morishige M., Ogawa E., Hashimoto A., Nam JM., Miura K., Yano H.and Onodera Y.
  • 雑誌名: Traffic 巻: 10 号: 8 ページ: 982-993
  • DOI: 10.1111/j.1600-0854.2009.00917.x
  • 査読あり
• [雑誌論文] The EGFR-GEP100-Arf6-AMAP1 signaling pathway specific to breast cancer invasion and metastasis. (2009)
  • 著者名/発表者名: Sabe H, Hashimoto S, Morishige M, Ogawa E, Hashimoto A, Nam JM, Miura K, Yano H, Onodera Y.
  • 雑誌名: Traffic 10 ページ: 982-993
  • 査読あり
• [学会発表] EZH2 suppresses miR-203expression to promote cancer invasion (2012)
  • 著者名/発表者名: 橋本茂
  • 学会等名: 第35回日本分子生物学会年会
  • 発表場所: 福岡国際会議場(福岡県)
  • 年月日: 2012-12-12
• [学会発表] 低分子量G蛋白質Arf6による細胞運動・極性制御と癌の浸潤・転移 (2012)
  • 著者名/発表者名: 橋本茂
  • 学会等名: 2012年度合同シンポジウム『生命現象の分子レベルでの解明』
  • 発表場所: 北海道大学(北海道)
  • 年月日: 2012-11-16
• [学会発表] Mutant-p53 generatesGEP100-Arf6-AMAP1 pathway to promotebreast cancer cell invasiveness in response toTGFβ1 (2012)
  • 著者名/発表者名: 橋本あり
  • 学会等名: 第71回日本癌学会
  • 発表場所: ロイトン札幌(北海道)
  • 年月日: 2012-09-20
• [学会発表] EZH2-mediated downregulationof miR-203 generates the ARF6-AMAP1pathway pivotal for breast cancer invasiveness, Beatson International Cancer Conference 2012 (2012)
  • 著者名/発表者名: 杉野弘和
  • 学会等名: Membrane dynamics incancer
  • 発表場所: Beatson Institute(UK)
  • 年月日: 2012-07-03
• [学会発表] RTKs-GEP100-Arf6-AMAP1 pathway mediates cancerous EMT in response to mutant p53 and TGFβ1 signaling (2012)
  • 著者名/発表者名: Hisataka Sabe, Ari Hashimoto, Hirokazu Sugino, Ayumu Yoshikawa, Yutaro Otsuka, Haruka Handa, Sizuka Mito, Hiroki Sato, Jin-Min Nam, Yasuhito Onodera and Shigeru Hashimoto
  • 学会等名: 第8回OOTR年次学会
  • 発表場所: ウェスティン都ホテル京都（京都市）
• [学会発表] EZH2 regulates breast cancer invasiveness through GEP100-Arf6-AMAP1 signaling pathway (2012)
  • 著者名/発表者名: Hirokazu Sugino, Shigeru Hashimoto, Ari Hashimoto, Ayumu Yoshikawa, Haruka Handa, Sizuka Mito, Hisataka Sabe
  • 学会等名: 第45回日本発生生物学会・第64回日本細胞生物学会合同大会
  • 発表場所: 神戸国際会議場（神戸市）
• [学会発表] MUTANT-p53 GENERATES GEP100-Arf6-AMAP1 PATHWAY TO PROMOTE BREAST CANCER CELL INVASIVENESS IN RESPONSE TO TGFβ1 (2012)
  • 著者名/発表者名: Ari Hashimoto, Shigeru Hashimoto, Ayumu Yoshikawa, Hirokazu Sugino, Haruka Handa, Sizuka Mito, Hiroki Sato, Yutaro Otsuka, Hinako Yoshino, Jin-Min Nam, Yasuhito Onodera and Hisataka Sabe
  • 学会等名: 第31回札幌国際がんシンポジウム2012
  • 発表場所: 北海道大学（札幌市）
• [学会発表] Mutant-p53 generates GEP100-Arf6-AMAP1 pathway to promote breast cancer cell invasiveness in response to TGFβ1 (2012)
  • 著者名/発表者名: Ari Hashimoto, Shigeru Hashimoto, Ayumu Yoshikawa, Hirokazu Sugino, Haruka Handa, Sizuka Mito, Hiroki Sato, Yutaro Otsuka, Hinako Yoshino, Jin-Min Nam, Yasuhito Onodera and Hisataka Sabe
  • 学会等名: 第71回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: ロイトン札幌（札幌市）
• [学会発表] EZH2-mediated downregulation of miR-203 generates the Arf6-AMAP1 pathway pivotal for breast cancer invasiveness (2012)
  • 著者名/発表者名: Hirokazu Sugino,Shigeru Hashimoto, Ari Hashimoto, Yasuhito Onodera, Ayumu Yoshikawa, Yutaro Otsuka, Shizuka Mito, Haruka Handa, Hiroki Sato and Hisataka Sabe
  • 学会等名: 第71回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: ロイトン札幌（札幌市）
• [学会発表] GAB1 links c-Met signaling with GEP100-Arf6-AMAP1 pathway to promote breast cancer invasiveness (2012)
  • 著者名/発表者名: Ayumu Yoshikawa, Shigeru Hashimoto, Ari Hashimoto, Hirokazu Sugino, Yutaro Otsuka, Shizuka Mito, Haruka Handa and Hisataka Sabe
  • 学会等名: 第71回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: ロイトン札幌（札幌市）
• [学会発表] 低分子量G蛋白質Arf6による細胞運動・極性制御と癌の浸潤・転移 (2012)
  • 著者名/発表者名: 橋本茂
  • 学会等名: 2012年度合同シンポジウム『生命現象の分子レベルでの解明』
  • 発表場所: 北海道大学（札幌市）
  • 招待講演
• [学会発表] EZH2-mediated downregulation of miR-203 generates the ARF6-AMAP1 pathway pivotal for breast cancer invasiveness. (2012)
  • 著者名/発表者名: H. Sugino, S. Hashimoto, A. Hashimoto, A. Yoshikawa, H. Handa and H. Sabe.
  • 学会等名: Beatson International Cancer Conference 2012 "Membrane dynamics in cancer"
  • 発表場所: Beatson Institute (UK)
• [学会発表] EZH2 suppresses miR-203 expression to promote cancer invasion (2012)
  • 著者名/発表者名: Shigeru Hashimoto, Hirokazu Sugino, Ari Hashimoto, Ayumu Yoshikawa, Yutaro Otsuka, Masanao Yoshino, Haruka Handa and Hisataka Sabe
  • 学会等名: 第35回日本分子生物学会年会
  • 発表場所: 福岡国際会議場（福岡市）
• [学会発表] Mutant-p53 generates the GEP100-Arf6-AMAP1 pathway to be activated by TGFβ1 and receptor tyrosine kinases to promote cancer invasion (2012)
  • 著者名/発表者名: Ari Hashimoto, Shigeru Hashimoto, Ayumu Yoshikawa et al
  • 学会等名: 第35回日本分子生物学会年会
  • 発表場所: 福岡国際会議場（福岡市）
• [学会発表] Tissue morphogenesis by co-operative regulation of cellular proliferation and migration and diseases due to its breakdown (2012)
  • 著者名/発表者名: Yasuhito Onodera, Jin-Min Nam, Ari Hashimoto, Mina Bissell, Shigeru Hashimoto, Hisataka Sabe
  • 学会等名: 第85回日本生化学会大会
  • 発表場所: 福岡国際会議場（福岡市）
• [学会発表] EZH2 regulates Arf6 activitynecessary for invasiveness of some breastcancer cells under normoxia and hypoxia (2011)
  • 著者名/発表者名: 橋本茂
  • 学会等名: 第34回日本分子生物学会年会
  • 発表場所: パシフィコ横浜(神奈川県)
  • 年月日: 2011-12-14
• [学会発表] EZH2 regulates Arf6 activation necessary for invasiveness of some breast cancer cells under normoxia and hypoxia (2011)
  • 著者名/発表者名: 橋本茂
  • 学会等名: 第34回日本分子生物学会年会
  • 発表場所: パシフィコ横浜(神奈川県)
  • 年月日: 2011-12-14
• [学会発表] EZH2 is essential to Arf6 activationnecessary for TGFss1- and hypoxia-induced invasiveness of breast cancer cells (2011)
  • 著者名/発表者名: 橋本茂
  • 学会等名: 第70回日本癌学術総会
  • 発表場所: 名古屋国際会議場(愛知県)
  • 年月日: 2011-10-03
• [学会発表] EZH2 is essential to Arf6 activation necessary for TGFβ1-and hypoxiainduced invasiveness of breast cancer cells (2011)
  • 著者名/発表者名: 橋本茂
  • 学会等名: 第70回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: 名古屋国際会議場(愛知県)
  • 年月日: 2011-10-03
• [学会発表] Arf6 activation under hypoxia andits relationship to invasion, EMT conversion and stemness of breast cancer cells (2010)
  • 著者名/発表者名: 橋本茂
  • 学会等名: 第33回日本分子生物学会年会、第83回日本生化学会大会合同大会
  • 発表場所: 神戸ポートアイランド(兵庫県)
  • 年月日: 2010-12-09
• [学会発表] Arf6 activation under hypoxia and its relationship to invasion, EMT conversion and stemness of breast cancer cells (2010)
  • 著者名/発表者名: 橋本茂
  • 学会等名: BMB2010
  • 発表場所: 神戸ポートアイランド(神戸市)
  • 年月日: 2010-12-09
• [学会発表] Hypoxia-induced invasive activityof breast cancer cells involves Arf6 activation (2010)
  • 著者名/発表者名: 橋本茂
  • 学会等名: 第69回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: 大阪国際会議場(大阪府)
  • 年月日: 2010-09-24
• [学会発表] Hypoxia-induced invasive activity of breast cancer cells involves Arf6 activation (2010)
  • 著者名/発表者名: 橋本茂
  • 学会等名: 第69回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: 大阪国際会議場(大阪市)
  • 年月日: 2010-09-24
• [学会発表] 微小環境の変化に連動した癌の浸潤形質獲得の分子機序 (2009)
  • 著者名/発表者名: 橋本茂
  • 学会等名: 特別学術講演会
  • 発表場所: 北海道大学(北海道)
  • 年月日: 2009-09-25
• [学会発表] 微小環境の変化に連動した癌の浸潤形質獲得の分子機序 (2009)
  • 著者名/発表者名: 橋本茂
  • 学会等名: 特別学術講演会
  • 発表場所: 北海道大学薬学部臨床薬学講義室(札幌市)
  • 年月日: 2009-09-25
• [学会発表] 乳がん浸潤形質獲得の分子機序 (2009)
  • 著者名/発表者名: 橋本茂
  • 学会等名: 平成21年度大学院「先端医療トピックス」
  • 発表場所: 神戸大学(兵庫県)
  • 年月日: 2009-06-12
• [学会発表] 乳がん浸潤形質獲得の分子機序 (2009)
  • 著者名/発表者名: 橋本茂
  • 学会等名: 平成21年度大学院「先端医療トピックス」
  • 発表場所: 神戸大学医学部B講義室(神戸市)
  • 年月日: 2009-06-12
• [図書] 乳癌レビュー2012EMT-基礎的観点から (2012)
  • 著者名/発表者名: 橋本あり、杉野弘和、橋本茂、佐邊壽孝
  • 出版者: メディカルレビュー社
• [図書] 「局所浸潤モデル-がんの浸潤転移に関わる分子装置の解析法」『疾患モデルの作製と利用-がん』 (2012)
  • 著者名/発表者名: 橋本あり、橋本茂、佐邊壽孝
  • 出版者: エル・アイ・シー(株)
• [図書] 「EMT-基礎的観点から」乳癌レビュー2012 (2012)
  • 著者名/発表者名: 橋本あり、杉野弘和、橋本茂、佐邊壽孝
  • 総ページ数: 7
  • 出版者: メディカルレビュー社
• [図書] 「局所浸潤モデルーがんの浸潤転移に関わる分子装置の解析法」『疾患モデルの作製と利用ーがん』 (2012)
  • 著者名/発表者名: 橋本あり、橋本茂、佐邊壽孝
  • 総ページ数: 11
  • 出版者: 株式会社エル・アイ・シー
• [図書] 乳癌レビュー2012EMT-基礎的観点から (2011)
  • 著者名/発表者名: 橋本あり、杉野弘和、橋本茂, 佐邊壽孝
  • 総ページ数: 7
  • 出版者: メディカルレビュー社
• [備考]
  • URL: http://info.coop.hokudai.ac.jp/bunsei/
• [備考] 北海道大学 大学院医学研究科 生化学講座 分子生物学分野
  • URL: http://www.hucc.hokudai.ac.jp/~g21001/index.html
• [備考]
  • URL: http://info.coop.hokudai.ac.jp/bunsei/index.html