三次元的多様性を特徴とする汎用性βターンミメティックの創製

• 研究課題/領域番号: 21390028
• 研究種目: 基盤研究(B)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 創薬化学
• 研究機関: 北海道大学
• 研究代表者: 周東 智 北海道大学, 大学院・薬学研究院, 教授 (70241346)
• 研究分担者: 有澤 光弘 北海道大学, 大学院・薬学研究院, 准教授 (40312962)
• 研究期間 (年度): 2009 – 2011
• 研究課題ステータス: 完了 (2011年度)
• 配分額: 18,070千円 (直接経費: 13,900千円、間接経費: 4,170千円); 2011年度: 3,250千円 (直接経費: 2,500千円、間接経費: 750千円); 2010年度: 6,630千円 (直接経費: 5,100千円、間接経費: 1,530千円); 2009年度: 8,190千円 (直接経費: 6,300千円、間接経費: 1,890千円)
• キーワード: βターン / ペプチドミメティック / シクロプロパン / MC4 / Grb2 / メラノコルチン受容体 / ペプチドミメティックス / 活性配座 / 配座制御 / 三次元的多様性 / 分子設計

研究概要

創薬上有用でその開発が望まれている汎用性に優れるβターンミメティックを三次元的多様性を鍵とする分子設計法に基づき考案し、その効率的かつ立体選択的合成法を開発した。βターンミメティックを基本構造としてメラノコルチン受容体リガンドを設計・合成し、その薬理活性を評価した結果、顕著な同受容体阻害活性を有する非ペプチドリガンドの創製に至った。以上の結果は本βターンミメティックの創薬上の有用性を示す。

研究成果

• [雑誌論文] Cyclopropane-Based Stereochemical Diversity-Oriented Conformational Restriction Strategy : Histamine Analog swith the4-Amino-2, 3-methano-1-(1H-imidazol-4-yl) butane Structure as Highly PotentHistamine H_3 and/or H4 Receptor Ligands. Org (2012)
  • 著者名/発表者名: M. Watanabe, T. Kobayashi, T. Hirokawa, A. Yoshida, Y. Ito, S. Yamada, N. Orimoto, Y. Yamasaki, M. Arisawa, S. Shuto
  • 雑誌名: Biomol. Chem 巻: 10 号: 4 ページ: 736-745
  • DOI: 10.1039/c1ob06496g
  • 査読あり
• [雑誌論文] Cyclopropane-Based Stereochemical Diversity-Oriented Conformational Restriction Strategy : Histamine Analogs with the 4-Amino-2,3-methano-1-(1H-imidazol-4-y1) butane Structure as Highly Potent Histamine H3 and/or H4 Receptor Ligands (2012)
  • 著者名/発表者名: M.Watanabe, T.Kobayashi, T.Hirokawa, A.Yoshida, Y.Ito, S.Yamada, N.Orimoto, Y.Yamasaki, M.Arisawa, S.Shuto
  • 雑誌名: Org.Biomol.Chem 巻: 10 ページ: 736-745
  • 査読あり
• [雑誌論文] Synthesis and discovery of N-carbonylpyrrolidine- or N-sulfonylpyrrolidine-containing uracil derivatives as potent human deoxyuridine triphosphatase inhibitors (2012)
  • 著者名/発表者名: H.Miyakoshi, S.Miyahara, T.Yokogawa, K.T.Chong, J.Taguchi, K.Endoh, W.Yano, T.Wakasa, H.Ueno, Y.Takao, M.Nomura, S.Shuto, H.Nagasawa, M.Fukuoka
  • 雑誌名: J.Med.Chem. 巻: 55 ページ: 2960-2969
  • 査読あり
• [雑誌論文] Discovery of a novel class of potent human deoxyuridine triphosphatase inhibitors remarkably enhancing the antitumor activity of thymidylate synthase inhibitors (2012)
  • 著者名/発表者名: S.Miyahara, H.Miyakoshi, T.Yokogawa, K.T.Chong, J.Taguchi, T.Muto, K.Endoh, W.Yano, T.Wakasa, H.Ueno, Y.Takao, A.Fujioka, A.Hashimoto, K.Itou, K.Yamamura, M.Nomura, H.Nagasawa, S.Shuto, M.Fukuoka
  • 雑誌名: J.Med.Chem. 巻: 55 ページ: 2970-2980
  • 査読あり
• [雑誌論文] Synthesis of a series of 3,4-methanoarginines as side-chainconformationally restricted analogues of arginine (2011)
  • 著者名/発表者名: M. Watanabe, K. Yamaguchi, W. Tang, K. Yoshida, R. B. Silverman, M. Arisawa, S. Shuto
  • 雑誌名: Bioorg. Med. Chem 巻: 19 ページ: 5984-5988
  • URL: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21917467
  • 査読あり
• [雑誌論文] Alkene isomerization/enamide-ene and diene metathesis for the construction of indoles, quinolines, benzofurans and chromenes with a chiral cyclopropane substituent (2011)
  • 著者名/発表者名: Kobayashi, T., Arisawa, M., Shuto, S.
  • 雑誌名: Organic & Biomolecular Chemistry 巻: 9 号: 4 ページ: 1219-1224
  • DOI: 10.1039/c0ob00597e
  • 査読あり
• [雑誌論文] Alkene isomerization/enamide-ene and diene metathesis for the construction of indoles, quinolines, benzofurans and chromenes with a chiral cyclopropane substituent (2011)
  • 著者名/発表者名: T.Kobayashi, M.Arisawa, S.Shuto
  • 雑誌名: Org.Biomol.Chem 巻: 9 ページ: 1219-1224
  • 査読あり
• [雑誌論文] Design and synthesis of conformationally restricted indomethacin analogues that enhance doxorubicin cytotoxicity in multidrug resistant cells without cyclooxygenase inhibitory activity (2011)
  • 著者名/発表者名: M.Arisawa, Y.Kasaya, T.Obata, T.Sasaki, M.Ito, H.Abe, Y.Ito, A.Yamano, S.Shuto
  • 雑誌名: ACS Med.Chem.Lett 巻: 2 ページ: 353-357
  • 査読あり
• [雑誌論文] Synthesis and characterization of a series of highly fluorogenic substrates for glutathione transferases, a general strategy (2011)
  • 著者名/発表者名: J.Zhang, A.Shibata, M.Ito, S.Shuto, Y.Ito, B.Mannervik, H.Abe. R.Morgenstern
  • 雑誌名: J.Am.Chem.Soc 巻: 133 ページ: 14109-14119
  • 査読あり
• [雑誌論文] Characterization of new potential anti-cancer drugs designed to overcome glutathione transferase mediated resistance (2011)
  • 著者名/発表者名: K.Johansson, M.Ito, C.M.S.Schophuizen, S.Mathew, V.Heuser, J.Zhang, M.Shimoji, M.E.Vahter, W.H.Ang, P.J.Dyson, A.Shibate, S.Shuto, Y.Ito, H.Abe, R.Morgenstern
  • 雑誌名: Mol.Pharmaceut 巻: 8 ページ: 1698-1708
  • 査読あり
• [雑誌論文] Synthesis of a series of 3,4-methanoarginines as side-chain conformationally restricted analogues of arginine (2011)
  • 著者名/発表者名: M.Watanabe, K.Yamaguchi, W.Tang, K.Yoshida, R.B.Silverman, M.Arisawa, S.Shuto
  • 雑誌名: Bioorg.Med.Chem 巻: 19 ページ: 5984-5988
  • 査読あり
• [雑誌論文] One-pot ring-closing metathesis(RCM)/oxidation by an assisted tandem rutheniumcatalysis for the synthesis of 2-quinolones (2011)
  • 著者名/発表者名: H.Kato, T.Ishigame, N.Oshima, K.Shimawaki, M.Arisawa, S.Shuto
  • 雑誌名: Adv.Synth.Cat 巻: (in press)
  • 査読あり
• [雑誌論文] Alkene isomerization/enamide-ene and diene metathesis for the construction of indoles, quinolines, benzofurans and chromenes with a chiral cyclopropane substituent. (2011)
  • 著者名/発表者名: T.Kobayashi., et ai.
  • 雑誌名: Org.Biomol.Chem. 巻: 9 ページ: 1219-1224
  • 査読あり
• [雑誌論文] Design and Synthesis of Conformationally Restricted Indomethacin Analogues that Enhance Doxorubicin Cytotoxicity in Multidrug Resistant Cells without Cyclooxygenase Inhibitory Activity. (2011)
  • 著者名/発表者名: M.Arisawa., et ai.
  • 雑誌名: ACS Med.Chem.Lett. 巻: in press
  • 査読あり
• [雑誌論文] Investigation of the Bioactive Conformation of Histamine H_3 ReceptorAntagonists by the Cyclopropylic Strain-Based Conformational Restriction Strategy (2010)
  • 著者名/発表者名: M. Watanabe, T. Hirokawa, T. Kobayashi, A. Yoshida, Y. Ito, S. Yamada, N. Orimoto, Y. Yamasaki, M. Arisawa, S. Shuto
  • 雑誌名: J. Med. Chem 巻: 53 号: 9 ページ: 3585-3593
  • DOI: 10.1021/jm901848b
  • 査読あり
• [雑誌論文] Synthesis and Structural and Pharmacological Properties of cyclopropane-based conformationally restricted analogs of 4-methylhistamine as histamine H_3/H_4 receptor ligands. Bioorg (2010)
  • 著者名/発表者名: T. Kobayashi, M. Watanabe, A. Yoshida, S. Yamada, M. Ito, H. Abe, Y. Ito, M. Arisawa, S. Shuto
  • 雑誌名: Med. Chem 巻: 18 ページ: 1076-1082
  • URL: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20045649
  • 査読あり
• [雑誌論文] Design and Synthesis of Indole Derivatives of Adenophostin A. A Entry into Subtype-Selective IP_3 Receptor Ligands. (2010)
  • 著者名/発表者名: T.Mochizuki., et ai.
  • 雑誌名: Tetrahedron Lett. 巻: 51 ページ: 977-979
  • 査読あり
• [雑誌論文] Synthesis and Structural and Pharmacological Properties of Cyclopropane-Based Conformationally Restricted Analogs of 4-Methylhistamine as Histamine H_3/H_4 Receptor Ligands. (2010)
  • 著者名/発表者名: T.Kobayashi., et ai.
  • 雑誌名: Bioorg.Med.Chem. 巻: 18 ページ: 1076-1082
  • 査読あり
• [雑誌論文] Investigation of the Bioactive Conformation of Histamine H_3 Receptor Antagonists by the Cyclopropylic Strain-Based Confo rmational Restriction Strategy. (2010)
  • 著者名/発表者名: M.Watanabe., et ai.
  • 雑誌名: J.Med.Chem. 巻: 53 ページ: 3585-3593
  • 査読あり
• [雑誌論文] Sulfur Modification of Au via Treatment with Piranha Solution Provides Low-Pd releasing and recyclable Pd Material, SAPd. (2010)
  • 著者名/発表者名: N.Hoshiya., et ai.
  • 雑誌名: J.Am.Chem.Soc. 巻: 132 ページ: 7270-7271
  • 査読あり
• [雑誌論文] Structure determination of Pd-catalyst supported on S-terminated GaAs(001) using DFT calculation. (2010)
  • 著者名/発表者名: A.Ishii., et ai.
  • 雑誌名: Physica Status Solidi C : Current Topics in Solid State Physics 巻: 7 ページ: 359-361
  • 査読あり
• [雑誌論文] Hard x-ray photoemission spectroscopic investigation of palladium catalysts immobilized on a GaAs(001)surface (2010)
  • 著者名/発表者名: M.Shimoda., et ai.
  • 雑誌名: J.Appl.Phy. 巻: 108 ページ: 24309-24309
  • 査読あり
• [雑誌論文] Synthesis and Structural and Pharmacological Properties of Cyclopropane-Based Conformationally Restricted Analogs of 4-Methyl histamine as Histamine H_3/H_4 Receptor Ligands. (2010)
  • 著者名/発表者名: T.Kobayashi., et al.
  • 雑誌名: Bioorg.Med.Chem. 18 ページ: 1076-1082
  • 査読あり
• [雑誌論文] Three-dimensional structure-activity relationship study of belactosin A and its stereo and regioisomers : development of potent proteasome inhibitors by the stereochemical diversity-oriented strategy. Org (2009)
  • 著者名/発表者名: K. Yoshida, K. Yamaguchi, A. Mizuno, Y. Unno, A. Asai, T. Sone, H. Yokosawa, A. Matsuda, M. Arisawa, S. Shuto
  • 雑誌名: Biomol. Chem 巻: 7 ページ: 1868-1877
  • URL: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19590782
  • 査読あり
• [雑誌論文] Three-dimensional structure-activity relationship study of belactosin A and its stereo- and regioisomers : development of potent proteasome inhibitors by the stereochemical diversity-oriented strategy. (2009)
  • 著者名/発表者名: K.Yoshida., et al.
  • 雑誌名: Org.Biomol.Chem. 7 ページ: 1688-1877
  • 査読あり
• [雑誌論文] Investigation of the Bioactive Conformation of Histamine H_3 Receptor Antagonists by the Cyclopropylic Strain-Based Conformational Restriction Strategy.
  • 著者名/発表者名: M.Watanabe., et al.
  • 雑誌名: J.Med.Chem. (in press)
  • 査読あり
• [学会発表] Structure-Activity Relationship Study of Unnatural cis-Isomer of Belactosin A, a Potent Proteasome Inhibitor (2011)
  • 著者名/発表者名: Shuhei, Kawamura, Yuka, Unno, Motohiro, Tanaka, Takuma, Sasaki, Akira, Asai, Mitsuhiro, Arisawa, and Satoshi, Shuto
  • 学会等名: AIMECS 11 8t AFMC International Medicinal Chemistry Symposium Frontier of Medicinal Science
  • 発表場所: 京王プラザホテル東京(東京都)
• [学会発表] 三次元多様型配座制御法に基づくペプチドミメティックの設計.メラノコルチン受容体リガンドの創製- (2011)
  • 著者名/発表者名: 水野彰、三浦志帆、渡辺瑞貴、小田上剛直、小上裕二、有澤光弘、周東智
  • 学会等名: 第37回反応と合成の進歩シンポジウム
  • 発表場所: 徳島大学(徳島市)
• [学会発表] Investigation of the bioactive conformation of Histamine H3/H4 receptor antagonists by the conformational restriction strategy (2011)
  • 著者名/発表者名: Kobayashi, T. , Watanabe, M., Hirokawa, T., Yamada, S., Arisawa, M., Shuto, S.
  • 学会等名: 8th AFMC International Medicinal Chemistry Symposium (AIMECS11)
  • 発表場所: 京王プラザホテル東京(東京都)
• [学会発表] Design of Stereochemical Diversity-Oriented Cyclopropane-Based Peptidomimetics : Development of Potent Melanocortin Receptor Ligands (2011)
  • 著者名/発表者名: Mizuno, A.; Miura, S.; Watanabe, M.; Uchida, S.; Yamada, S.; Arisawa, M.; Shuto, S.
  • 学会等名: Otsu Conference 2011
  • 発表場所: 大津プリンスホテル(滋賀県)
• [学会発表] Stereochemical Diversity-Oriented Design of Cyclopropane-Based Peptidomimetics : Synthesis of Melanocortin Receptor Ligands (2011)
  • 著者名/発表者名: Mizuno, A.; Miura, S.; Watanabe, M.; Uchida, S.; Yamada, S.; Arisawa, M.; Shuto, S.
  • 学会等名: 28th Herbert C. Brown Lectures
  • 発表場所: Purdue University (USA)
• [学会発表] 制がん性プロテアソーム阻害剤ベラクトシンAシス型立体異性体の構造活性相関研究 (2011)
  • 著者名/発表者名: 川村周平、海野雄加、田中基裕、佐々木磨、浅井章良、有澤光弘、周東智
  • 学会等名: 第131年会日本薬学会
  • 発表場所: グランシップツインメッセ静岡(静岡県)
• [学会発表] Enamide-ene methasesis for constructing chiral 2-cyclopropylheterocycles : Indole, quinoline, benzofuran and chromene (2010)
  • 著者名/発表者名: Kobayashi, T., Arisawa, M., Shuto, S.
  • 学会等名: 240th American Chemical Society National Meeting
  • 発表場所: Boston Convention & Exposition Center (USA)
• [学会発表] 光学活性シクロプロパンを有する複素環化合物合成法の開発 (2010)
  • 著者名/発表者名: 小林嵩明、有澤光弘、周東智
  • 学会等名: 日本薬学会第130年会
  • 発表場所: 岡山コンベンションセンター(岡山県)、岡山大学(岡山市)
• [学会発表] シクロプロパン歪みに基づくヒスタミンH3受容体リガンドの設計と活性配座解析 (2009)
  • 著者名/発表者名: 小林嵩明、渡辺瑞貴、広川貴次、吉田徳、伊東由彦、山田静雄、有澤光弘、周東智
  • 学会等名: 第28回メディシナルケミストリーシンポジウム
  • 発表場所: 東京大学(文京区)
• [学会発表] 立体多様性を鍵とするシクロプロパン型ペプチドミメティック-メラノコルチン受容体リガンドの創製研究- (2009)
  • 著者名/発表者名: 水野彰、梶原浩気、三浦志帆、渡辺瑞貴、吉田徳、内田信也、山田静雄、小田上剛直、小上裕二、有澤光弘、周東智
  • 学会等名: 第7回次世代を担う有機化学シンポジウム
  • 発表場所: 大阪大学(吹田市)
• [図書] 有機医薬分子論 (2011)
  • 著者名/発表者名: 周東智
  • 総ページ数: 320
  • 出版者: 京都廣川書店出版