微小環境構築と転写ネットワーク解析による免疫反応制御の分子機構解明

• 研究課題/領域番号: 21390077
• 研究種目: 基盤研究(B)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 医化学一般
• 研究機関: 京都大学
• 研究代表者: 清水 章 京都大学, 医学(系)研究科(研究院), 教授 (00162694)
• 研究期間 (年度): 2009-04-01 – 2013-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2013年度)
• 配分額: 18,330千円 (直接経費: 14,100千円、間接経費: 4,230千円); 2012年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円); 2011年度: 5,200千円 (直接経費: 4,000千円、間接経費: 1,200千円); 2010年度: 5,200千円 (直接経費: 4,000千円、間接経費: 1,200千円); 2009年度: 6,370千円 (直接経費: 4,900千円、間接経費: 1,470千円)
• キーワード: 分子免疫学 / 免疫制御 / 転写因子 / 遺伝子組換え / 抗体遺伝子 / 発現制御 / 免疫学 / 遺伝子 / 腸管免疫 / 制御性T細胞 / IgA / Runx / retinoic acid / TGF-β1 / 自己免疫炎症 / クラススイッチ

研究概要

免疫反応の的確な進行には、多種類の細胞が特異的な微小環境を構築し、調和した細胞機能が発揮されることが不可欠である。微小環境を細胞培養系で再現し、これが制御する転写因子とそのネットワークを解析することによって、免疫反応を制御する分子機構を解明することを目指した。
IgAへのクラススイッチ組換えを高効率に誘導することができる in vitro 培養実験系を確立し、IgAへのクラススイッチ組換えにはRunx転写遺伝子が必須であり、同転写因子が retinoic acid ならびに TGF-β1 信号の下流で機能していること、Runx3が制御性Ｔ細胞の分化・成熟に必要であることなどを見出した。

研究成果

• [雑誌論文] Phenotypes of CCAAT/enhancer-binding protein beta deficiency : Hyperdontia and elongated coronoid process (2013)
  • 著者名/発表者名: Huang, B., Takahashi, K., Sakata-Goto, T., Kiso, H., Togo, Y., Saito, K., Tsukamoto, H., Sugai, M., Akira, S., Shimizu, A., Bessho, K.
  • 雑誌名: Oral Diseases 巻: 19 ページ: 144-150
  • 査読あり
• [雑誌論文] Evasion from accelerated blood clearance of nanocarrier named as "Lactosome" induced by excessive administration of Lactosome (2013)
  • 著者名/発表者名: Hara, E., Makino, A., Kurihara, K., Sugai, M., Shimizu, A., Hara, I., Ozeki, E., Kimura, S.
  • 雑誌名: Biochem. Biophys Acta-General Sub. 巻: 1830 ページ: 4046-4052
  • 査読あり
• [雑誌論文] Novel collagen/gelatin scaffold with sustained release of basic fibroblast growth factor : clinical trial for chronic skin ulcers (2013)
  • 著者名/発表者名: Morimoto, N., Yoshimura, K., Niimi, M., Ito, T., Aya, R., Fujitaka, J., Tada, H., Teramukai, S., Murayama, T., Toyooka, C., Miura, K., Takemoto, S., Kanda, N., Kawai, K., Yokode, M., Shimizu, A., Suzuki, S.
  • 雑誌名: Tissue Enginer. Part A 巻: 19 ページ: 1931-1940
  • NAID: 120005312059
  • 査読あり
• [雑誌論文] Phenotypes of CCAAT/enhancer-binding protein beta deficiency: Hyperdontia and elongated coronoid process. (2013)
  • 著者名/発表者名: Huang, B., Takahashi, K., Sakata-Goto, T., Kiso, H., Togo, Y., Saito, K., Tsukamoto, H., Sugai, M., Akira, S., Shimizu, A. and Bessho, K.
  • 雑誌名: Oral Diseases 巻: 19 号: 2 ページ: 144-150
  • DOI: 10.1111/j.1601-0825.2012.01963.x
  • 査読あり
• [雑誌論文] Evasion from accelerated blood clearance of nanocarrier named as "Lactosome" induced by excessive administration of Lactosome. (2013)
  • 著者名/発表者名: Hara, E., Makino, A., Kurihara, K., Sugai, M., Shimizu, A., Hara, I., Ozeki, E. and Kimura, S.
  • 雑誌名: Biochem. Biophys. Acta-General Sub. 巻: 1830 号: 8 ページ: 4046-4052
  • DOI: 10.1016/j.bbagen.2013.03.024
  • 査読あり
• [雑誌論文] Novel collagen/gelatin scaffold with sustained release of basic fibroblast growth factor: clinical trial for chronic skin ulcers. (2013)
  • 著者名/発表者名: Morimoto, N., Yoshimura, K., Niimi, M., Ito, T., Aya, R., Fujitaka, J., Tada, H., Teramukai, S., Murayama, T., Toyooka, C., Miura, K., Takemoto, S., Kanda, N., Kawai, K., Yokode, M., Shimizu, A. and Suzuki, S.
  • 雑誌名: Tissue Engineer. Part A 巻: 19 号: 17-18 ページ: 1931-1940
  • DOI: 10.1089/ten.tea.2012.0634
  • NAID: 120005312059
  • 査読あり
• [雑誌論文] Id2 controls chondrogenesis acting downstream of BMP signaling during maxillary morphogenesis (2012)
  • 著者名/発表者名: Sakata-Goto, T., Takahashi, K., Kiso, H., Huang, B., Tsukamoto, H., Takemoto, M., Hayashi, T., Sugai, M., Nakamura, T., Yokota, Y., Shimizu, A., Slavkin, H., Bessho, K.
  • 雑誌名: Bone 巻: 50 ページ: 69-78
  • 査読あり
• [雑誌論文] In situ differentiation of CD8aa T cells from CD4 T cells in peripheral lymphoid tissues (2012)
  • 著者名/発表者名: Nambu, Y., Hayashi, T., Jang, K.J., Aoki, K., Mano, H., Nakano, K., Osato, M., Takahashi, K., Itoh, K., Teramukai, S., Komori, T., Fujita, J., Ito, Y., Shimizu, A., Sugai, M.
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 2 ページ: 642-642
  • 査読あり
• [雑誌論文] Id2 controls chondrogenesis acting downstream of BMP signaling during maxillary morphogenesis (2012)
  • 著者名/発表者名: Sakata-Goto T
  • 雑誌名: Bone 巻: 50 号: 1 ページ: 69-78
  • DOI: 10.1016/j.bone.2011.09.049
  • 査読あり
• [雑誌論文] In situ differentiation of CD8αα T cells from CD4 T cells in peripheral lymphoid tissues (2012)
  • 著者名/発表者名: Nambu Y., Hayashi T., Jang KJ, Aoki K., Mano H., Nakano K., Osato M., Takabashi K., Itoh K., Teramukai S., Komon T., Fujita J., Ito Y., Shimizu
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 2 号: 1 ページ: 930-930
  • DOI: 10.1038/srep00642
  • 査読あり
• [雑誌論文] Runx3 is required for full activation of regulatory T cells to prevent colitis-associated tumor formation (2011)
  • 著者名/発表者名: Sugai, M., Aoki, K., Osato, T., Nambu, Y., Ito, K., Taketo, M. M., Ito, Y., Shimizu, A.
  • 雑誌名: J. Immunol. 巻: 186 ページ: 6515-6520
  • 査読あり
• [雑誌論文] Cross-priming of CD8(+) T cells in vivo by dendritic cells pulsed with autologous apoptotic leukemic cells in immunotherapy for elderly patients with acute myeloid leukemia (2011)
  • 著者名/発表者名: Kitawaki, T., Kadowaki, N., Fukunaga, K., Kasai, Y., Maekawa, T., Ohmori, T., Itoh, T., Shimizu, A., Kuzushima, K., Kondo, T., Ishikawa, T., Uchiyama, T.
  • 雑誌名: Exp. Hematol. 巻: 39 ページ: 424-433
  • NAID: 120002970837
  • 査読あり
• [雑誌論文] Safety and pharmacokinetics of recombinant human hepatocyte growth factor (rh-HGF) in patients with fulminant hepatitis : a phase I/II clinical trial, following preclinical studies to ensure safety (2011)
  • 著者名/発表者名: Ido A, Moriuchi A, Numata M, Murayama T, Teramukai S, Marusawa H, Yamaji N, Setoyama H, Kim ID, Chiba T, Higuchi S, Yokode M, Fukushima M, Shimizu A., Tsubouchi H.
  • 雑誌名: J. Transl. Med. 巻: 9 ページ: 55-55
  • 査読あり
• [雑誌論文] Runx3 is required for full activation of regulatory T cells to prevent colitis-associated tumor formation. (2011)
  • 著者名/発表者名: Sugai, M., Aoki, K., Osato, T., Nambu, Y., Ito, K., Taketo, M. M., Ito, Y. and Shimizu, A.
  • 雑誌名: J. Immunol, 巻: 186 号: 11 ページ: 6515-6520
  • DOI: 10.4049/jimmunol.1001671
  • 査読あり
• [雑誌論文] Cross-priming of CD8(+) T cells in vivo by dendritic cells pulsed with autologous apoptotic leukemic cells in immunotherapy for elderly patients with acute myeloid leukemia. (2011)
  • 著者名/発表者名: Kitawaki, T., Kadowaki, N., Fukunaga, K., Kasai, Y., Maekawa, T., Ohmori, T., Itoh, T., Shimizu, A., Kuzushima, K., Kondo, T., Ishikawa, T.and Uchiyama, T.
  • 雑誌名: Exp. Hematol. 巻: 39 号: 4 ページ: 424-433
  • DOI: 10.1016/j.exphem.2011.01.001
  • NAID: 120002970837
  • 査読あり
• [雑誌論文] Safety and pharmacokinetics of recombinant human hepatocyte growth factor (rh-HGF) in patients with fulminant hepatitis: a phase I/II clinical trial, following preclinical studies to ensure safety. (2011)
  • 著者名/発表者名: Ido A, Moriuchi A, Numata M, Murayama T, Teramukai S, Marusawa H, Yamaji N, Setoyama H, Kim ID, Chiba T, Higuchi S, Yokode M, Fukushima M, Shimizu A. and Tsubouchi H.
  • 雑誌名: J. Transl. Med. 巻: 9 号: 1 ページ: 55-55
  • DOI: 10.1186/1479-5876-9-55
  • 査読あり
• [雑誌論文] Runx3 is required for full activation of regulatory T cells to prevent colitis-assocfated tumor formation. (2011)
  • 著者名/発表者名: Sugai, M., et al.
  • 雑誌名: J.Immunol. 巻: 186(印刷中)
  • 査読あり
• [雑誌論文] Requirement for Runx proteins in IgA class switching acting downstream of TGF-β1 and retinoic acid signaling (2010)
  • 著者名/発表者名: Watanabe, K., Sugai, M., Nambu, Y., Osato, M., Hayashi, T., Kawaguchi, M., Komori, T., Ito, Y., Shimizu, A.
  • 雑誌名: J. Immunol. 巻: 184 ページ: 2785-2792
  • 査読あり
• [雑誌論文] Functions of Runx in IgA class switch recombination (2010)
  • 著者名/発表者名: Sugai, M., Watanabe, K., Nambu, Y., Hayashi, T., Shimizu, A.
  • 雑誌名: J. Cell. Biochem. 巻: 112 ページ: 409-414
  • 査読あり
• [雑誌論文] Graded attenuation of TCR signaling elicits distinct autoimmune diseases by altering thymic T cell selection and regulatory T cell function (2010)
  • 著者名/発表者名: Tanaka, S., Maeda, S., Hashimoto, M., Fujimori, C., Ito, Y., Teradaira, S., Hirota, K., Yoshitomi, H., Katakai, T., Shimizu, A., Nomura, T., Sakaguchi,N., Sakaguchi, S.
  • 雑誌名: J. Immunol. 巻: 185 ページ: 2295-2305
  • 査読あり
• [雑誌論文] Functions of Runx in IgA class switch recombination. (2010)
  • 著者名/発表者名: Sugai, M., et al.
  • 雑誌名: J.Cell.Biochem. 巻: 114 ページ: 409-414
  • 査読あり
• [雑誌論文] Graded attenuation of TCR signaling elicits distinct autoimmune diseases by altering thymic T cell selection and regulatory T cell function.. (2010)
  • 著者名/発表者名: Tanaka, S., et al.
  • 雑誌名: J.Immunol. 巻: 185 ページ: 2295-2305
  • 査読あり
• [雑誌論文] Requirement for Runx proteins in IgA class switching acting downstream of TGF-β1 and retinoic acid signaling (2010)
  • 著者名/発表者名: Watanabe, K., et al.
  • 雑誌名: J.Immunol 184 ページ: 2785-2792
  • 査読あり
• [雑誌論文] CXCL13 production by an established lymph node stromal cell line via lymphotoxin-beta receptor engagement involves the cooperation of multiple signaling pathways (2009)
  • 著者名/発表者名: Suto, H., Katakai, T., Sugai, M., Kinashi, T., Shimizu, A.
  • 雑誌名: Int Immunol. 巻: 21 ページ: 467-476
  • NAID: 10025385782
  • 査読あり
• [雑誌論文] UGT1A1*6 polymorphism is most predictive of severe neutropenia induced by irinotecan in Japanese cancer patients (2009)
  • 著者名/発表者名: Onoue, M., Terada, T., Kobayashi, M., Katsura, T., Matsumoto, S., Yanagihara, K., Nishimura, T., Kanai, M., Teramukai, S., Shimizu, A., Fukushima, M., Inui, K.
  • 雑誌名: Intnat. J. Clin. Oncol. 巻: 14 ページ: 136-142
  • NAID: 10025147852
  • 査読あり
• [雑誌論文] CXCL13 production by an established lymph node stromal cell line via lymphotoxin-β receptor engagement involves the cooperation of multiple signaling pathways (2009)
  • 著者名/発表者名: Suto, H., et al.
  • 雑誌名: Int.Immunol 21 ページ: 467-476
  • 査読あり
• [雑誌論文] UGT1A1*6 polymorphism is most predictive of severe neutropenia induced by irinotecan in Japanese cancer patients (2009)
  • 著者名/発表者名: Onoue, M., et al.
  • 雑誌名: Int.J.Oncol 14 ページ: 136-142
  • 査読あり