Rbがん抑制遺伝子欠損によって誘導される蛋白質高イソプレニル化の研究

• 研究課題/領域番号: 21390093
• 研究種目: 基盤研究(B)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 病態医化学
• 研究機関: 金沢大学
• 研究代表者: 高橋 智聡 金沢大学, がん研究所, 教授 (50283619)
• 研究期間 (年度): 2009 – 2011
• 研究課題ステータス: 完了 (2011年度)
• 配分額: 18,460千円 (直接経費: 14,200千円、間接経費: 4,260千円); 2011年度: 5,330千円 (直接経費: 4,100千円、間接経費: 1,230千円); 2010年度: 6,240千円 (直接経費: 4,800千円、間接経費: 1,440千円); 2009年度: 6,890千円 (直接経費: 5,300千円、間接経費: 1,590千円)
• キーワード: Rb / イソプレニル化 / がん / 悪性進展 / 解糖系 / 脂肪合成系 / 脂肪酸 / Ras / ファルネシル化阻害剤 / CAAXモチーフ / 悪性化 / 抗がん剤

研究概要

Rb不活性化によって誘導されるイソプレニル化の亢進は、Rb-E2F複合体によるSREBP転写因子群の転写制御によるものと考えられる。今年度は、RbとSREBP転写因子群の遺伝学的関係を更に探求した。様々な遺伝学低背景をもつ細胞においてRbをノックダウンすることによって、Rb蛋白質不活性化によるSREBP転写因子群の転写亢進は、がん抑制遺伝子p53のステータスによって大きく左右されることがわかった。SREBP転写因子群によって転写制御を受ける遺伝子のなかにfatty acid synthaseがある。これは、腫瘍の悪性進展過程において発現が誘導され、その産物に対する阻害剤には、種々のがんにおける治療効果が期待されている。がん細胞において特異的に観察される代謝異常は、Warburg効果として有名な解糖系の亢進と、もうひとつは、脂肪酸合成の亢進である。ヒトの大半のがんで異常の観察されるRbおよびp53が、脂肪代謝経路においてクロストークしているという発見である。また、p53は、すでに、解糖系の様々な酵素の転写制御に関わることが報告されている。更には、Rb不活性化によってSREBPが強く誘導される細胞は、スフィア形成や、胚性遺伝子の発現誘導など、幹細胞のような挙動を示すこともわかってきた。がんの代謝異常とがん幹細胞をつなぐ知見である可能性がある。以上の発見は、がん細胞における代謝異常出現の機構と意義を説明するのみならず、このような代謝異常の制御ががんの克服に繋がるであろうことを明確に指し示すものと考える。今後は、がん悪性進展におけるSREBP転写因子群とその下流遺伝子の働きに焦点をあてて研究を進める。

研究成果

• [雑誌論文] Reversion-inducing cysteine-rich protein with Kazal motifs interferes with epidermal growth factor receptor signaling. (2011)
  • 著者名/発表者名: Kitajima S, Miki T, Takegami Y, Kido Y, Noda M, Hara E, Shamma A, Takahashi C.
  • 雑誌名: Oncogene 巻: 30(6) ページ: 737-750
  • NAID: 120002907445
  • 査読あり
• [雑誌論文] Involvement of the Reck tumor suppressor protein in maternal and embryonic vascular remodeling in mice. (2010)
  • 著者名/発表者名: Chandana EP, Maeda Y, Ueda A, Kiyonari H, Oshima N,Yamamoto M, Kondo S, Oh J, Takahashi R, Yoshida Y, Kawashima S, Alexander DB, Kitayama H, Takahashi C, Tabata Y, Matsuzaki T, Noda M.
  • 雑誌名: BMC Dev Biol. 巻: 10 ページ: 84-84
  • NAID: 120002511238
  • 査読あり
• [雑誌論文] What we learn from transformation suppressor genes : lessons from RECK. (2010)
  • 著者名/発表者名: Noda M, Takahashi C, Matsuzaki T, Kitayama H.
  • 雑誌名: Future Oncol. 巻: 6(7) ページ: 1105-1116
• [雑誌論文] Hypoxia and RAS-signaling pathways converge on, and cooperatively downregulate, the RECK tumor-suppressor protein through microRNAs. (2010)
  • 著者名/発表者名: Loayza-Puck F, Yoshida Y, Matsuzaki T, Takahashi C, Kitayama H, Noda M.
  • 雑誌名: Oncogene 巻: 29(18) ページ: 2638-2648
  • 査読あり
• [雑誌論文] The β1-integrin-dependent function of RECK in physiologic and tumor angiogenesis. (2010)
  • 著者名/発表者名: Miki T, Shamma A, Kitajima S,Takegami Y, Noda M, Nakashima Y, Watanabe K, Takahashi C.
  • 雑誌名: Mol.Cancer Res. 巻: 8(5) ページ: 665-676
  • NAID: 120002224338
  • 査読あり
• [雑誌論文] The β1-integrin-dependent function of RECK in physiologic and tumorangiogenesis (2010)
  • 著者名/発表者名: T.Miki, A.Shamma, S.Kitajima, Y.Takegami, M.Noda, Y.Nakashima, K.Watanabe, C.Takahashi
  • 雑誌名: Mol.Cancer Res. (印刷中)
  • NAID: 120002224338
  • 査読あり
• [雑誌論文] Hypoxia and RAS signaling pathways converge on, and cooperatively down-regulate, the RECK tumor suppressor protein via microRNAs (2010)
  • 著者名/発表者名: F.Loayza-Puch, Y.Yoshida, T.Matsuzaki, C.Takahashi, H.Kitayama, M.Noda
  • 雑誌名: Oncogene (オンライン)
  • 査読あり
• [雑誌論文] Rb regulates DNA damage response and cellular senescence through E2F-dependent suppression of N-Ras Isoprenylation (2009)
  • 著者名/発表者名: A.Shamma, Y.Takegami, T.Miki, S.Kitajima, M.Noda, T.Obara, T.Okamoto, C.Takahashi
  • 雑誌名: Cancer Cell 15 ページ: 255-269
  • NAID: 120001546496
  • 査読あり
• [雑誌論文] RECK forms cowbell-shaped dimmers and inhibits MMP-catalyzed cleavage of fibronectin (2009)
  • 著者名/発表者名: A.Omura, T.Matsuzaki, K.Miio, T.Ogura, M.Yamamoto, A.Fujita, K.Okawa, H.Kitayama, C.Takahashi, C.Sato, M.Noda
  • 雑誌名: J.Biol.Chem. 284 ページ: 3461-3169
  • 査読あり
• [雑誌論文] Regulation of Notch signaling and its polarity mediated by ectodomain shedding of DSL ligands (2009)
  • 著者名/発表者名: C.Takahashi, T.Muraguchi, Y.Takegami, T.Miki
  • 雑誌名: Tanpakushitsu Kakusan Koso (in Japanese) 54(13) ページ: 1742-1746
  • NAID: 40016835263
• [雑誌論文] The genetic and biochemical interactions of Rb and ras (2009)
  • 著者名/発表者名: C.Takahashi, Y.Takegami, A.Shamma
  • 雑誌名: Seikagaku (in Japanese) 81(10) ページ: 873-883
  • NAID: 10026298655
• [学会発表] ATM mediates the Rb-loss-induced DNA damage response and cellular senescence through chromatin remodeling and p161nk4a regulation. (2010)
  • 著者名/発表者名: Shamma A, Takahashi C.
  • 学会等名: 第69回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: 大阪国際会議場(大阪府)
  • 年月日: 2010-09-24
• [学会発表] RB-RAS経路とがんの悪性進展 (2010)
  • 著者名/発表者名: 高橋智聡
  • 学会等名: 第3回SYMPHONY
  • 発表場所: ホテルメトロポリタン・エドモンド(東京都) 招待講演
  • 年月日: 2010-09-05
• [学会発表] The Rb-Ras pathway in malignant progression. (2010)
  • 著者名/発表者名: Takahashi C, Shamma A.
  • 学会等名: International Cancer Biology Symposium at National Sun Yat-Sen University
  • 発表場所: 国立中山大学(Taiwan) 招待講演
  • 年月日: 2010-06-08
• [学会発表] RECK regulates p53-p21-dependent cellular senescence in mouse embryonic fibroblasts (2009)
  • 著者名/発表者名: 北嶋俊輔, 三木高雄, 高橋智聡
  • 学会等名: 日本分子生物学会年会ポスター発表
  • 発表場所: パシフィコ横浜 (神奈川)
  • 年月日: 2009-12-12
• [学会発表] The genetic interaction of Rb and ras unveiled by the study of compound knockout mice (2009)
  • 著者名/発表者名: C.Takahashi, Yujiro Takegami, Takao Miki, Shunsuke Kitajima, A.Shamma
  • 学会等名: 日本生化学会大会シンポジウム
  • 発表場所: 神戸国際会議場 (兵庫)
  • 年月日: 2009-10-22
• [学会発表] Critical role of cellular senescence mediated by N-Ras isoprenylation in suppressing Rb-deficient C-cell carcinogenesis (2009)
  • 著者名/発表者名: A.Shamma, C.Takahashi
  • 学会等名: 日本癌学会総会
  • 発表場所: パシフィコ横浜 (神奈川)
  • 年月日: 2009-10-02
• [学会発表] Regulation of Notch signaling and its polarity mediated by ectodomain shedding of DSL ligands (2009)
  • 著者名/発表者名: C.Takahashi, T.Muraguchi, Y.Takegami, T.Miki
  • 学会等名: 日本癌学会総会シンポジウム
  • 発表場所: パシフィコ横浜 (神奈川)(口頭発表)
  • 年月日: 2009-10-01
• [学会発表] RECKによるp21CIP1依存的な細胞増殖・細胞老化の制御 (2009)
  • 著者名/発表者名: 北嶋俊輔, 三木高雄, 高橋智聡
  • 学会等名: 日本病態プロテアーゼ学会ポスター発表
  • 発表場所: 千里ライフサイエンスセンター (大阪)
  • 年月日: 2009-08-21
• [学会発表] The function and mechanism of pRb-N-Ras pathway in metastatic conversion of neuroendocrine thyroid tumor (2009)
  • 著者名/発表者名: C.Takahashi, A.Shamma
  • 学会等名: Korean Society for Biochemistry and Molecular Bidogy (KSBMB) シンポジウム
  • 発表場所: COEX (Seoul, Korea)
  • 年月日: 2009-05-13
• [図書] 「Rasシグナル制御と発癌」実験医学増刊号Vol.29 No.2秒進分歩する癌研究と分子標的治療原英二、平尾敦、矢野聖二、佐谷秀行編 (2011)
  • 著者名/発表者名: 高橋智聡
  • 総ページ数: 6
  • 出版者: 羊土社
• [図書] 「その他腫瘍モデル」完全版マウス・ラット疾患モデル活用ハンドブック秋山徹、奥山隆平、河府和義編 (2010)
  • 著者名/発表者名: 北嶋俊輔、石川智夫、木戸敬治、高橋智聡
  • 総ページ数: 18
  • 出版者: 羊土社
• [備考]
  • URL: http://www.kanazawa-u.ac.jp/~ganken/index.html
• [備考]
• [備考]
  • URL: http://www.kanazawa-u.ac.jp/~ganken/index.html
• [備考]