GDNFシグナル不全に誘導される新規神経細胞死の分子機構

• 研究課題/領域番号: 21390122
• 研究種目: 基盤研究(B)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 実験病理学
• 研究機関: 独立行政法人理化学研究所
• 研究代表者: 榎本 秀樹 独立行政法人理化学研究所, 神経分化・再生研究チーム, チームリーダー (00360511)
• 研究期間 (年度): 2009 – 2011
• 研究課題ステータス: 完了 (2011年度)
• 配分額: 18,980千円 (直接経費: 14,600千円、間接経費: 4,380千円); 2011年度: 4,550千円 (直接経費: 3,500千円、間接経費: 1,050千円); 2010年度: 4,550千円 (直接経費: 3,500千円、間接経費: 1,050千円); 2009年度: 9,880千円 (直接経費: 7,600千円、間接経費: 2,280千円)
• キーワード: 細胞死 / GDNF / 腸管神経 / カスパーゼ / アポトーシス / 腸管神経系 / RETチロシンキナーゼ / ヒルシュスプルング病 / RET / Bcl-XL / Bcl-xL / 神経分化

研究概要

GDNFシグナル不全に誘導される腸管神経細胞死(CIDENと略)は、アポトーシスと類似した経路で活性化されるが、腸管神経におけるApaf-1の内因性の機能欠損によりカスパーゼ活性化に至らない可能性が示唆された。また、CIDENを抑制する遺伝子操作を加えたマウスにおいて腸管神経細胞数の増加は認められず、CIDENは生理的条件下には存在しない細胞死と考えられた。一方、ヒルシュスプルング病モデルマウスでCIDENを抑制すると発症を回避でき、CIEDNは病態形成に中核的に関与していることが示された。

研究成果

• [雑誌論文] Differential RET signaling reponses orchestrate lymphoid and nervous enteric system development (2012)
  • 著者名/発表者名: Patel A, Harker N, Moreira-Santos L, Ferreira M, Alden K, Foster K, Garefalaki A, Pachnis P, Andrews P, Enomoto H, Milbrandt J, Pachnis V, Coles MC, Kioussis D, Veiga-Fernandes H
  • 雑誌名: Science Signaling 巻: (in press)
  • 査読あり
• [雑誌論文] Neural precursor death is central to the pathogenesis of intestinal aganglionosis in Ret hypomorphic mice (2010)
  • 著者名/発表者名: Uesaka T, Enomoto H
  • 雑誌名: Journal of Neuroscience 巻: 30 ページ: 5211-5218
  • 査読あり
• [雑誌論文] RET signaling is required for survival and normal function of nonpeptidergic nociceptors (2010)
  • 著者名/発表者名: Golden JP, Hoshi M, Nassar MA, Enomoto H, Wood JN, Milbrandt J, Johnson EM Jr, Jain S
  • 雑誌名: Journal of Neuroscience 巻: 30 ページ: 3983-3994
  • 査読あり
• [雑誌論文] Neural precursor death is central to the pathogenesis of intestinal aganglionosis in Ret hypomorphic mice. (2010)
  • 著者名/発表者名: Uesaka, T.
  • 雑誌名: Journal of Neuroscience 巻: 30 ページ: 5211-5218
  • 査読あり
• [雑誌論文] 神経栄養因子によるニューロンの維持と細胞 (2010)
  • 著者名/発表者名: 上坂敏弘
  • 雑誌名: 実験医学増刊 巻: 28 ページ: 101-108
• [雑誌論文] Neural precursor death is central to the pathogenesis of intestinal aganglionosis in Ret hypomorphic mice (2010)
  • 著者名/発表者名: Toshihiro Uesaka
  • 雑誌名: Journal of Neuroscience (in press)
  • 査読あり
• [雑誌論文] RET signaling is required for survival and normal function of non-peptidergic nociceptors (2010)
  • 著者名/発表者名: Judith Golden
  • 雑誌名: Journal of Neuroscience (in press)
  • 査読あり
• [雑誌論文] Molecular identification of rapidly adapting mechanoreceptors and their developmental dependence on Ret signaling (2009)
  • 著者名/発表者名: Luo W, Enomoto H, Rice FL, Milbrandt J, Ginty DD
  • 雑誌名: Neuron 巻: 64 ページ: 841-856
  • 査読あり
• [雑誌論文] Regionalized loss of parvalbumin interneurons in the cerebral cortex of mice with deficits in GFRτ1 signaling (2009)
  • 著者名/発表者名: Canty AJ, Dietze J, Harvey M, Enomoto H, Milbrandt J, Ibanez CF
  • 雑誌名: Journal of Neuroscience 巻: 29 ページ: 10695-10705
  • 査読あり
• [雑誌論文] Ret-Dependent Cell Rearrangements in the Wolffian Duct Epithelium Initiate Ureteric Bud Morphogenesis (2009)
  • 著者名/発表者名: Chi X, Michos O, Shakya R, Riccio P, Enomoto H, Licht JD, Asai N, Takahashi M, Ohgami N, Kato M, Mendelsohn C, Costantini F
  • 雑誌名: Developmental Cell 巻: 17 ページ: 199-209
  • 査読あり
• [雑誌論文] Molecular identification of rapidly adapting mechanoreceptors and their developmental dependence on Ret signaling (2009)
  • 著者名/発表者名: Wenqin Luo
  • 雑誌名: Neuron 64 ページ: 841-856
  • 査読あり
• [雑誌論文] Regionalized loss of parvalbumin interneurons in the cerebral cortex of mice with deficits in GFRα1 signaling (2009)
  • 著者名/発表者名: Alison J.Canty
  • 雑誌名: Journal of Neuroscience 29 ページ: 10695-10705
  • 査読あり
• [雑誌論文] Ret-dependent cell rearrangements in the Wolffian duct epithelium initiate ureteric bud morphogenesis (2009)
  • 著者名/発表者名: Xuan Chi
  • 雑誌名: Developmental Cell 17 ページ: 199-209
  • 査読あり
• [雑誌論文] Death comes early : apoptosis observed in ENS precursors (2009)
  • 著者名/発表者名: Hideki Enomoto
  • 雑誌名: Neurogastroenterology & Motility 21 ページ: 684-687
  • 査読あり
• [雑誌論文] Genetic model system studies of the development of the enteric nervous system, gut motility and Hirschsprung's disease (2009)
  • 著者名/発表者名: Grzegorz M.Burzynski
  • 雑誌名: Neurogastroenterology & Motility 21 ページ: 113-127
  • 査読あり
• [学会発表] Non-polyalanine repeat expansion mutations of the PHOX2B gene dysregulate Sox10 expression and cause neurocristopathy in the autonomic nervous system in mice (2012)
  • 著者名/発表者名: Enomoto H
  • 学会等名: 3^<rd> International Symposium on Development of the Enteric Nervous System : Cells, Signals and Genes
  • 発表場所: Hong Kong, China
  • 年月日: 2012-03-26
• [学会発表] Non-polyalanine repeat expansion mutations of the PHOX2B gene dysregulate Sox10 expression and cause neurocristopathy in the autonomic nervous system in mice (2012)
  • 著者名/発表者名: H.Enomoto
  • 学会等名: 3^<rd> International Symposium on Development of the Enteric Nervous System : Cells, Signals and Genes
  • 発表場所: The University of Hong Kong (Hong Kong, China)(招待講演)
  • 年月日: 2012-03-26
• [学会発表] GDNF Is a Key Regulator for the Formation of the Submucosal Plexus (2012)
  • 著者名/発表者名: T.Uesaka, H.Enomoto
  • 学会等名: 3^<rd> International Symposium on Development of the Enteric Nervous System : Cells, Signals and Genes
  • 発表場所: The University of Hong Kong (Hong Kong, China)
  • 年月日: 2012-03-26
• [学会発表] Chasing the RET Tyrosine Kinase in Living Cells during ENS Development (2012)
  • 著者名/発表者名: K.Ito, H.Enomoto
  • 学会等名: 3^<rd> International Symposium on Development of the Enteric Nervous System : Cells, Signals and Genes
  • 発表場所: The University of Hong Kong (Hong Kong, China)
  • 年月日: 2012-03-26
• [学会発表] A in vitro culture method for investigating neuronal diversity in the enteric nervous system. (2011)
  • 著者名/発表者名: Pilaiwanwadee Hutamekalin
  • 学会等名: 40^<th> Annual Meeting Neuroscience
  • 発表場所: San Diego, USA
  • 年月日: 2011-11-17
• [学会発表] RET51-EGFP mice : A valuable tool for investigating trafficking of the RET tyrosine kinase in living cells and tissues. (2011)
  • 著者名/発表者名: Keisuke Ito
  • 学会等名: 40^<th> Annual Meeting Neuroscience
  • 発表場所: San Diego, USA
  • 年月日: 2011-11-15
• [学会発表] Migration and cell death of neural crest derived-cells in the gut (2011)
  • 著者名/発表者名: Enomoto H
  • 学会等名: KSBNS-MCCS-Asia Conference
  • 発表場所: Seoul, Korea
  • 年月日: 2011-09-19
• [学会発表] 神経栄養因子GDNFは神経堤由来細胞による腸管神経系の二つの神経叢の形成に必須である (2011)
  • 著者名/発表者名: 上坂敏弘,榎本秀樹
  • 学会等名: 第34回日本神経科学大会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 2011-09-16
• [学会発表] 神経栄養因子GDNFは神経堤由来細胞による腸管神経系の二つの神経叢の形成に必須である (2011)
  • 著者名/発表者名: 上坂敏弘・榎本秀樹
  • 学会等名: 第34回日本神経科学大会-こころの脳科学-
  • 発表場所: パシフィコ横浜(横浜)
  • 年月日: 2011-09-16
• [学会発表] Neurovascular congruency is required for the development of the enteric nervous system (2011)
  • 著者名/発表者名: 榎本秀樹
  • 学会等名: KEY Forum in Developmental Biology and Regenerative Medicine
  • 発表場所: 熊本
  • 年月日: 2011-09-08
• [学会発表] Neurovascular congruency is required for the development of the enteric nervous system (2011)
  • 著者名/発表者名: 榎本秀樹
  • 学会等名: Key Forum in Developmental Biology and Regenerative Medicine
  • 発表場所: 熊本大学(熊本)(招待講演)
  • 年月日: 2011-09-08
• [学会発表] Identification of traps-mesenteric neural crest cells as the major source for the colonic enteric nervous system (2010)
  • 著者名/発表者名: 榎本秀樹
  • 学会等名: 16th Takeda Science Foundation Symposium on Bioscience
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2010-12-02
• [学会発表] Identification of trans-mesenteric neural crest cells as the major source for the colonic enteric nervous sytem (2010)
  • 著者名/発表者名: Enomoto H
  • 学会等名: 16th Takeda Science Foundation Symposium on Bioscience
  • 発表場所: Tokyo, Japan
  • 年月日: 2010-12-01
• [学会発表] 腸管神経系の発生と病理 (2010)
  • 著者名/発表者名: 榎本秀樹
  • 学会等名: 新潟大学脳研究所セミナー
  • 発表場所: 新潟
  • 年月日: 2010-11-29
• [学会発表] 腸管神経系の発生と病理 (2010)
  • 著者名/発表者名: 榎本秀樹
  • 学会等名: 新潟大学脳研究所セミナー
  • 発表場所: 新潟市
  • 年月日: 2010-11-29
• [学会発表] Phox2b遺伝子変異による症候群性神経堤症の発症メカニズム (2010)
  • 著者名/発表者名: 榎本秀樹
  • 学会等名: 第33回日本神経科学大会・第53回日本神経化学会大会・第20回日本神経回路学会大会合同大会
  • 発表場所: 神戸
  • 年月日: 2010-09-04
• [学会発表] Phox2b遺伝子変異による症候群性神経堤症の発症メカニズム (2010)
  • 著者名/発表者名: 榎本秀樹
  • 学会等名: 第33回日本神経科学大会・第53回日本神経化学会大会・第20回日本神経回路学会大会合同大会(Neuro2010)
  • 発表場所: 神戸市
  • 年月日: 2010-09-04
• [学会発表] Neurocristopathy-associated Phox2b mutations cause Sox10 dysregulation and affects self-renewal, proliferation and differentiation of autonomic neural progenitors (2010)
  • 著者名/発表者名: Enomoto H, Nagashimada M, Ohta H, Wakayama T and Nakao K
  • 学会等名: Advances in Neuroblastoma Research(ANR)
  • 発表場所: Stockholm, Sweden
  • 年月日: 2010-06-23
• [学会発表] Neurocristopathy-associated Phox2b mutations cause Sox10 dysregulation and affects self-renewal, proliferation and differentiation of autonomic neural progenitors (2010)
  • 著者名/発表者名: Hideki Enomoto
  • 学会等名: Advances in Neuroblastoma Research
  • 発表場所: Stockholm, Sweden
  • 年月日: 2010-06-23
• [学会発表] 神経堤細胞の発生と病理 (2009)
  • 著者名/発表者名: 榎本秀樹
  • 学会等名: 第13回京都府立医科大学研究開発センター学術講演会
  • 発表場所: 京都
  • 年月日: 2009-12-18
• [学会発表] 神経堤細胞の発生と病理 (2009)
  • 著者名/発表者名: 榎本秀樹
  • 学会等名: 京都府立医科大学研究開発センター第13回学術講演会
  • 発表場所: 京都府立医科大学附属病院(京都)
  • 年月日: 2009-12-18
• [学会発表] Expansion of enteric neural crest-derived cells by a neurosphere method (2009)
  • 著者名/発表者名: 安田克輝・榎本秀樹
  • 学会等名: 日本分子生物学会第32回年会
  • 発表場所: パシフィコ横浜(横浜)
  • 年月日: 2009-12-09
• [学会発表] ヒルシュスプルング病とRET遺伝子変異 (2009)
  • 著者名/発表者名: 榎本秀樹
  • 学会等名: 第62回日本自律神経学会総会
  • 発表場所: 和歌山
  • 年月日: 2009-11-05
• [学会発表] Neurosphere 法による内臓運動神経分化の分子機構解明の試み (2009)
  • 著者名/発表者名: 米倉洋平・榎本秀樹
  • 学会等名: 第62回日本自律神経学会総会
  • 発表場所: ダイワロイネットホテル和歌山(和歌山)
  • 年月日: 2009-11-05
• [学会発表] ヒルシュスプルング病とRET遺伝子変異 (2009)
  • 著者名/発表者名: 榎本秀樹
  • 学会等名: 第62回日本自律神経学会総会
  • 発表場所: ダイワロイネットホテル和歌山(和歌山)
  • 年月日: 2009-11-05
• [学会発表] Expansion of parasympathetic ganglion progenitor cells by a neurosphere method (2009)
  • 著者名/発表者名: 米倉洋平, 榎本秀樹
  • 学会等名: 39^<th> Annual Meeting of the Society for Neuroscience
  • 発表場所: Chicago's McCormick Place(Chicago)
  • 年月日: 2009-10-20
• [学会発表] Identification of glial cell line-derived neurotrophic factor-responsive genes in developing enteric nervous system (2009)
  • 著者名/発表者名: M.Iwasaki, H.Enomoto
  • 学会等名: 39^<th> Annual Meeting of the Society for Neuroscience
  • 発表場所: Chicago's McCormick Place(Chicago)
  • 年月日: 2009-10-20
• [学会発表] 腸管神経堤細胞の移動様式 (2009)
  • 著者名/発表者名: 榎本秀樹, 西山千尋, 眞部孝幸, Heather Young, Don Newgreen
  • 学会等名: 第32回日本神経科学大会
  • 発表場所: 名古屋国際会議場(名古屋)
  • 年月日: 2009-09-18
• [学会発表] Bcl-xLによるヒルシュスプルング病モデルマウスの発症抑制 (2009)
  • 著者名/発表者名: 上坂敏弘, 榎本秀樹
  • 学会等名: 第32回日本神経科学大会
  • 発表場所: 名古屋国際会議場(名古屋)
  • 年月日: 2009-09-18
• [学会発表] Neurocristopathy 症候群型Phox2b遺伝子変異を導入したマウスは疾患類似の自律神経発生異常を呈する (2009)
  • 著者名/発表者名: 永島田まゆみ, 榎本秀樹
  • 学会等名: 第32回日本神経科学大会
  • 発表場所: 名古屋国際会議場(名古屋)
  • 年月日: 2009-09-17
• [学会発表] 腸管神経堤細胞の移動様式 (2009)
  • 著者名/発表者名: 榎本秀樹,西山千尋,眞部孝幸, Young H, Newgreen Don
  • 学会等名: 第32回日本神経科学大会
  • 発表場所: 名古屋
  • 年月日: 2009-09-16
• [学会発表] Bcl-xLによるヒルシュスプルング病モデルマウスの発症抑制 (2009)
  • 著者名/発表者名: 上坂敏弘,榎本秀樹
  • 学会等名: 第32回日本神経科学大会
  • 発表場所: 名古屋
  • 年月日: 2009-09-16
• [学会発表] Signals and cell behaviors in the development and pathology of the enteric nervous system (2009)
  • 著者名/発表者名: Enomoto H
  • 学会等名: 2009 Gordon Research Conferences on Neurotrophic Factors
  • 発表場所: Newport, USA
  • 年月日: 2009-06-24
• [学会発表] Signals and cell behaviors in the development and pathology of the enteric nervous system (2009)
  • 著者名/発表者名: 榎本秀樹
  • 学会等名: Gordon Research Conferences on Neurotrophic Factors
  • 発表場所: Salve Regina University(Newport)
  • 年月日: 2009-06-24
• [学会発表] 腸管における腸管神経堤細胞の移動分布様式 (2009)
  • 著者名/発表者名: 榎本秀樹,西山千尋, Newgreen D, Young H
  • 学会等名: 日本発生生物学会第42回大会
  • 発表場所: 新潟
  • 年月日: 2009-05-31
• [学会発表] 腸管における腸管神経堤細胞の移動分布様式 (2009)
  • 著者名/発表者名: 榎本秀樹, 西山千尋, Don Newgreen, Heather Young
  • 学会等名: 第42回日本発生生物学会大会
  • 発表場所: 朱鷺メッセ(新潟)
  • 年月日: 2009-05-30
• [学会発表] ヒト神経堤症関連Phox2B変異を導入したマウスはヒトと同様の症状を示す (2009)
  • 著者名/発表者名: 永島田まゆみ, 榎本秀樹
  • 学会等名: 第42回日本発生生物学会大会
  • 発表場所: 朱鷺メッセ(新潟)
  • 年月日: 2009-05-30
• [学会発表] Signals and cell behaviors in the development and pathology of the enteric nervous system (2009)
  • 著者名/発表者名: Enomoto H
  • 学会等名: Bilateral workshop on developmental biology
  • 発表場所: Beijing, China
  • 年月日: 2009-05-07
• [学会発表] Signals and cell behaviors in the development and pathology of the enteric nervous system (2009)
  • 著者名/発表者名: 榎本秀樹
  • 学会等名: Bilateral Workshop on Developmental Biology
  • 発表場所: Fragrant Hill Hotel(Beijing)
  • 年月日: 2009-05-07
• [図書] Physiology of the gastrointestinal tract, Fifth Edition, Section II Neurogastroenterology, Development of the nervous system (2012)
  • 著者名/発表者名: Heather M. Young, Donald F. Newgreen, Hideki Enomoto
  • 出版者: ACADEMIC PRESS
• [備考]
  • URL: http://www.cdb.riken.jp/ndr/index.html