炎症性肺疾症分子機構の解明と新たな治療の探索

• 研究課題/領域番号: 21390172
• 研究種目: 基盤研究(B)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 応用薬理学
• 研究機関: 千葉大学
• 研究代表者: 粕谷 善俊 千葉大学, 大学院・医学研究院, 准教授 (70221877)
• 連携研究者: 須藤 龍彦 理化学研究所, 化合物ライブラリー評価研究チーム, 専任研究員 (30260227) ; 杉山 文博 筑波大学, 人間総合科学研究科, 准教授 (90226481)
• 研究期間 (年度): 2009 – 2011
• 研究課題ステータス: 完了 (2011年度)
• 配分額: 19,500千円 (直接経費: 15,000千円、間接経費: 4,500千円); 2011年度: 3,770千円 (直接経費: 2,900千円、間接経費: 870千円); 2010年度: 5,460千円 (直接経費: 4,200千円、間接経費: 1,260千円); 2009年度: 10,270千円 (直接経費: 7,900千円、間接経費: 2,370千円)
• キーワード: 炎症性肺疾患 / 慢性閉塞性肺疾患 / 間質性肺炎 / p38 / 肺胞II型上皮細胞 / COPD / 肺由来幹・前駆細胞 / CD69 / p38MAPK

研究概要

炎症性肺疾患の分子発症メカニズムを明らかにし、新たな治療法に生かすべく、以下の研究を遂行した。(1)mitogen-activated protein kinase(MAPK)の1つであり、炎症反応の中心的役割を演じているp38に着目し、テトラサイクリン依存的に肺胞II型上皮細胞(AECII)内でp38を活性化する遺伝子改変マウスの作出を試みた。(2)間質性肺炎/肺線維症の発症がAECII内のp38活性化に依存すること、そのトリガーがAECIIからのIL-6の放出によることを証明した。(3)マウスに慢性閉塞性肺疾患を誘導し、介在分子を網羅的に解析した。

研究成果

• [雑誌論文] Role of CD69in acute lung injury (2012)
  • 著者名/発表者名: Ishizaki S, Kasuya Y, Kuroda F, Tanaka K, Tsuyusaki J, Yamauchi K, Matsunaga F, Iwamura C, Nakayama T Tatsumi K
  • 雑誌名: Life Sci 巻: Vol.90 号: 17-18 ページ: 657-665
  • DOI: 10.1016/j.lfs.2012.03.018
  • 査読あり
• [雑誌論文] Attenuation of lung inflammation and fibrosis in CD69-deficient mice after intratracheal bleomycin (2011)
  • 著者名/発表者名: Yamauchi, K., Kasuya, Y., Kuroda, F., Tanaka, K., Tsuyusaki, J., Ishizaki, S., Matsunaga, H., Iwamura, C., Nakayama, T. Tatsumi, K
  • 雑誌名: Respir. Res 巻: 12 号: 1 ページ: 131-131
  • DOI: 10.1186/1465-9921-12-131
  • 査読あり
• [雑誌論文] Functional analysis of guinea pig β 1-adrenoceptor (2011)
  • 著者名/発表者名: Tanaka Y, Takahashi H, Shibata S, Namiki K, Kimura S, Koike K Kasuya Y
  • 雑誌名: J. Recept. Signal Transduct 巻: vol.31 号: 6 ページ: 395-401
  • DOI: 10.3109/10799893.2011.610109
  • 査読あり
• [雑誌論文] Cigarette smoke-induced pulmonary inflammation is attenuated in CD69-deficient mice (2011)
  • 著者名/発表者名: Tsuyusaki, J., Kuroda, F., Kasuya, Y., Ishizaki, I., Yamauchi, K., Sugimoto, H., Kono, T., Iwamura, C., Nakayama, T., Tatsumi, K.
  • 雑誌名: J.Recept.Sig.Transduct.Res. 巻: 31 号: 6 ページ: 434-439
  • DOI: 10.3109/10799893.2011.631929
  • 査読あり
• [雑誌論文] Cigarette smoke-induced pulmonary inflammation is attenuated in CD69-deficient mice (2010)
  • 著者名/発表者名: Tsuyusaki J, Kuroda F, Kasuya Y , Ishizaki S, Yamauchi K, Sugimoto H, Kono T, Iwamura C, Nakayama T Tatsumi K
  • 雑誌名: J. Recept. Signal Transduct 巻: vol.31 ページ: 434-439
  • 査読あり
• [雑誌論文] N-type calcium channel in the pathogenesis of experimental autoimmune encephalomyelitis (2010)
  • 著者名/発表者名: Tokuhara N, Namiki K, Uesugi M, Miyamoto C, Ohgoh M, Ido K, Yoshinaga T, Yamauchi T, Kuromitsu J, Kimura S, Miyamoto N Kasuya Y
  • 雑誌名: J. Biol. Chem 巻: vol.285 号: 43 ページ: 3329-33306
  • DOI: 10.1074/jbc.m109.089805
  • 査読あり
• [雑誌論文] N-TYPE CALCIUM CHANNEL IN THE PATHOGENESIS OF EXPERIMENTAL AUTOIMMUNE ENCEPHALOMYELITIS (2010)
  • 著者名/発表者名: Tokuhara, N., et.al.
  • 雑誌名: J.Biol.Chem 巻: 285 ページ: 33294-33306
  • 査読あり
• [雑誌論文] p38阻害剤 (2009)
  • 著者名/発表者名: 粕谷善俊, 萩原昌彦, 須藤龍彦
  • 雑誌名: 日本薬理学会誌 巻: 133巻 ページ: 357-359
  • 査読あり
• [雑誌論文] p38阻害剤 (2009)
  • 著者名/発表者名: 粕谷善俊, 他
  • 雑誌名: 日本薬理学会誌 133 ページ: 357-359
• [学会発表] p38MAP kinaseノックアウトマウスを用いたCLP誘導敗血症モデルにおける介在分子の網羅的解析 (2012)
  • 著者名/発表者名: 吉岡健人, 田中健介, 須藤龍彦, 小林健, 天野寛之, 木村定雄, 粕谷善俊
  • 学会等名: 第85回日本薬理学会年会
  • 発表場所: 京都
  • 年月日: 2012-03-16
• [学会発表] EAE発症におけるp38によるIL-17発現の調節 (2012)
  • 著者名/発表者名: 並木香奈, 松永博文, 吉岡健人, 田中健介, 石田純治, 須藤龍彦, 深水昭吉, 木村定雄, 粕谷善俊
  • 学会等名: 第85回日本薬理学会年会
  • 発表場所: 京都
  • 年月日: 2012-03-16
• [学会発表] 肺線維症の病態進展における肺胞II型上皮細胞における蛋白質リン酸化シグナルとサイトカイン産生 (2012)
  • 著者名/発表者名: 小林健, 田中健介, 天野寛之, 木村定雄, 巽浩一郎, 粕谷善俊
  • 学会等名: 第85回日本薬理学会年会
  • 発表場所: 京都
  • 年月日: 2012-03-16
• [学会発表] 肺由来幹/前駆細胞(PSPC)の簡便な採取方法の検討 (2012)
  • 著者名/発表者名: 田中健介, 天野寛之, 小林健, 萩原昌彦, 木村定雄, 巽浩一郎, 粕谷善俊
  • 学会等名: 第85回日本薬理学会年会
  • 発表場所: 京都
  • 年月日: 2012-03-16
• [学会発表] p38 MAP kinaseノックアウトマウスを用いたCLP誘導敗血症モデルにおける介在分子の網羅的解析 (2012)
  • 著者名/発表者名: 吉岡健人
  • 学会等名: 日本薬理学会総会
  • 発表場所: 国立京都国際会館
  • 年月日: 2012-03-16
• [学会発表] EAE発症におけるp38によるIL-17発現の調節 (2012)
  • 著者名/発表者名: 並木香奈
  • 学会等名: 日本薬理学会総会
  • 発表場所: 国立京都国際会館
  • 年月日: 2012-03-16
• [学会発表] 肺線維症の病態進展における肺胞U型上皮細胞における蛋白質リン酸化シグナルとサイトカイン産生 (2012)
  • 著者名/発表者名: 小林健
  • 学会等名: 日本薬理学会総会
  • 発表場所: 国立京都国際会館
  • 年月日: 2012-03-16
• [学会発表] 肺由来幹/前駆細胞(PSPC)の簡便な採取方法の検討 (2012)
  • 著者名/発表者名: 田中健介
  • 学会等名: 日本薬理学会総会
  • 発表場所: 国立京都国際会館
  • 年月日: 2012-03-16
• [学会発表] p38阻害薬.p38遺伝子改変マウス解析のフィードバック (2011)
  • 著者名/発表者名: 粕谷善俊
  • 学会等名: 第55回日本リウマチ学会総会・学術集会/第20回国際リウマチシンポジウム : Next Decade Symposium『新しい病因・病態・治療法を探る.あらたな関節リウマチ治療標的分子』
  • 発表場所: 神戸
  • 年月日: 2011-07-19
• [学会発表] p38阻害薬-p38遺伝子改変マウス解析のフィードバック (2011)
  • 著者名/発表者名: 粕谷善俊
  • 学会等名: 第55回日本リウマチ学会総会・学術集会/第20回国際リウマチシンポジウム
  • 発表場所: 神戸ポートピアホール(招待講演)
  • 年月日: 2011-07-19
• [学会発表] 実験的自己免疫性脳脊髄炎の病態進展におけるN型カルシウムチェネルの関与 (2011)
  • 著者名/発表者名: 徳原直紀, 他
  • 学会等名: 第84回日本薬理学会年会
  • 発表場所: 横浜(震災により中止)
  • 年月日: 2011-03-22
• [学会発表] COPD発症における介在分子の網羅的解析 (2011)
  • 著者名/発表者名: 田中健介, 松永博文, 天野寛之, 小林健, 石田純治, 深水昭吉, 萩原昌彦, 木村定雄, 巽浩一郎, 粕谷善俊
  • 学会等名: 第84回日本薬理学会年会
  • 発表場所: 横浜(震災により中止)
• [学会発表] 肺線維症の病態における蛋白質リン酸化のシグナル経路 (2011)
  • 著者名/発表者名: 小林健, 田中健介, 天野寛之, 松永博文, 萩原昌彦, 木村定雄, 巽浩一郎, 粕谷善俊
  • 学会等名: 第84回日本薬理学会年会
  • 発表場所: 横浜(震災により中止)
• [学会発表] EAEにおけるp38の関与様式 (2011)
  • 著者名/発表者名: 並木香奈, 松永博文, 石田純治, 徳原直紀, 上杉麻衣, 須藤龍彦, 萩原昌彦, 深水昭吉, 木村定雄, 粕谷善俊
  • 学会等名: 第84回日本薬理学会年会
  • 発表場所: 横浜(震災により中止)
• [学会発表] 実験的自己免疫性脳脊髄炎の病態進展におけるN型カルシウムチャンネルの関与 (2011)
  • 著者名/発表者名: 徳原直紀, 並木香奈, 上杉麻衣, 宮本憲優, 大郷真, 山内敏彦, 黒光淳郎, 木村定雄, 宮本憲優, 粕谷善俊
  • 学会等名: 第84回日本薬理学会年会
  • 発表場所: 横浜(震災により中止)
• [学会発表] ラット腸間膜動脈のイソプレナリン(Iso)による弛緩反応に関与するβ-アドレナリン受容体(β-ADR)サブタイプの薬理学的同定 (2010)
  • 著者名/発表者名: 重松舞衣, 他
  • 学会等名: 第130回日本薬学会年会
  • 発表場所: 岡山
  • 年月日: 2010-03-28
• [学会発表] ブレオマイシン誘導性間質性肺炎成立におけるp38MAPKの役割 (2010)
  • 著者名/発表者名: 粕谷善俊, 杉山文博, 松尾祐志, 並木香奈, 石田純治, 桑木共之, 須藤龍彦, 柴田さゆり, 萩原昌彦, 巽浩一郎, 深水昭吉, 木村定雄
  • 学会等名: 第83回日本薬理学会年会
  • 発表場所: 大阪
  • 年月日: 2010-03-17
• [学会発表] ブレオマイシン誘導性聞質性肺炎成立におけるp38MAPKの役割 (2010)
  • 著者名/発表者名: 粕谷善俊, 他
  • 学会等名: 第83回日本薬理学会年会
  • 発表場所: 大阪
  • 年月日: 2010-03-17
• [学会発表] モルモットβ1アドレナリン受容体の細胞内情報特性 (2010)
  • 著者名/発表者名: 柴田さゆり, 田中芳夫, 高橋裕美, 木村定雄, 粕谷善俊
  • 学会等名: 第83回日本薬理学会年会
  • 発表場所: 大阪
  • 年月日: 2010-03-16
• [備考]
  • URL: http://www.m.chiba-u.ac.jp/class/bunsiseitai/index.html
• [備考]
  • URL: http://www.m.chiba-u.ac.jp/class/bunsiseitai/index.html
• [備考]
  • URL: http://www.m.chiba-u.ac.jp/class/bunsiseitai/index.html
• [備考]
  • URL: http://www.m.chiba-u.ac.jp./class/bunsiseitai/research-new.htm
• [産業財産権] 神経性疾患の治療又は予防のための医薬組成物 (2011)
  • 発明者名: 萩原昌彦, 松永博文, 並木香奈, 粕谷善俊
  • 権利者名: 宇部興産株式会社、千葉大学(50/50)
  • 産業財産権番号: 2011-071464
  • 出願年月日: 2011-03-29
  • 取得年月日: 2012-03-28
  • 外国
• [産業財産権] 神経性疾患の治療又は予防のための医薬組成物 (2011)
  • 発明者名: 萩原昌彦, 他
  • 権利者名: 宇部興産千葉大学
  • 産業財産権番号: 2011-071464
  • 出願年月日: 2011-03-29