免疫系リセットによる炎症性腸疾患の画期的根治療法の開発

• 研究課題/領域番号: 21390233
• 研究種目: 基盤研究(B)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 消化器内科学
• 研究機関: 慶應義塾大学
• 研究代表者: 金井 隆典 慶應義塾大学, 医学部, 准教授 (40245478)
• 研究期間 (年度): 2009 – 2011
• 研究課題ステータス: 完了 (2011年度)
• 配分額: 18,200千円 (直接経費: 14,000千円、間接経費: 4,200千円); 2011年度: 3,640千円 (直接経費: 2,800千円、間接経費: 840千円); 2010年度: 4,680千円 (直接経費: 3,600千円、間接経費: 1,080千円); 2009年度: 9,880千円 (直接経費: 7,600千円、間接経費: 2,280千円)
• キーワード: 炎症性腸疾患 / 新規治療法 / 免疫統御 / 腸内細菌 / メモリーT細胞 / プロバイオテ / 免疫学的加齢 / プロバイオティクス

研究概要

白血病が骨髄移植の恩恵で根治する時代になったが、IBDは良性疾患にも関わらず根治が困難である。我々はIBD関連腸炎惹起性メモリーT細胞が全身に長期に潜在することを突き止めた。その維持にはIL-7と腸内細菌が必須であることを明らかとしてきた。そのメモリーT細胞にはTh17細胞とTh1細胞が重要であるが、腸炎生体内で両者は干渉する現象を見つけた。さらに、Th17細胞とTh1細胞の発生にTh17→Th1細胞の経路があることを見出し、我々はalternativeTh1細胞と命名し、このalternative Th1細胞がclassical Th1細胞よりも腸炎には重要ではないかと提唱していた。さらに、制御性T細胞はこのTh17→Th1細胞の経路を阻害することで非腸炎状態でTh17細胞の蓄積という現象を見つけた。

研究成果

• [雑誌論文] CCR9+macrophages are required for acute liver inflammation in mouse models of hepatitis (2012)
  • 著者名/発表者名: Nakamoto N, Kanai T, et al.
  • 雑誌名: Gastroenterology 巻: 142 ページ: 366-376
  • 査読あり
• [雑誌論文] RORγt-dependent IL-17A-producing cells in the pathogenesis of intestinal inflammation (2012)
  • 著者名/発表者名: Kanai T, et al.
  • 雑誌名: Mucosal Immunology 巻: (In press)
  • 査読あり
• [雑誌論文] CCL2-Induced Migration and SOCS3-Mediated Activation of Macrophages Are Involved in Cerulein-Induced Pancreatitis in Mice (2012)
  • 著者名/発表者名: Saeki K, Kanai T, et al.
  • 雑誌名: Gastroenterology 巻: 142 ページ: 1010-1020
  • 査読あり
• [雑誌論文] ROR_Yt-dependent IL-17A-producing cells in the pathogenesis of intestinal inflammation (2012)
  • 著者名/発表者名: Kanai T, et al., 他5名、1番目
  • 雑誌名: Mucosal Immunology 巻: (In press)
  • 査読あり
• [雑誌論文] CCR9+ macrophages are required for acute liver inflammation in mouse models of hepatitis (2012)
  • 著者名/発表者名: Nakamoto N, Kanai T, et al., 他8名、3番目
  • 雑誌名: Gastroenterology 巻: 142 ページ: 366-376
  • 査読あり
• [雑誌論文] Monocyte chemoattractant protein-1 contributes to gut homeostasis and intestinal inflammation by composition of IL-10-producing regulatory macrophage subset (2011)
  • 著者名/発表者名: Takada Y, Kanai T, et al.
  • 雑誌名: J Immunol 巻: 184 ページ: 2671-2676
  • 査読あり
• [雑誌論文] Regulatory T cells suppress development of colitis, blocking differentiation of T-helper 17 into alternative T-helper 1 cells (2011)
  • 著者名/発表者名: Sujino T, Kanai T, et al.
  • 雑誌名: Gastroenterology 巻: 141 ページ: 1014-1023
  • 査読あり
• [雑誌論文] Upregulated IL-7 receptor(alpha) expression on colitogenic memory CD4+T cells may participate in the development and persistence of chronic colitis (2011)
  • 著者名/発表者名: Shinohara T, Kanai T, et al.
  • 雑誌名: J Immunol 巻: 186 ページ: 2623-2632
  • 査読あり
• [雑誌論文] Upregulated IL-7 receptor (alpha) expression on colitogenic memory CD4+ T cells may participate in the development and persistence of chronic colitis. (2011)
  • 著者名/発表者名: Shinohara T, Nemoto Y, Kanai T, Kameyama K, Okamoto R, Tsuchiya K, Nakamura T, Totsuka T, Ikuta K, Watanabe M
  • 雑誌名: J Immunol 巻: 186 ページ: 2623-2632
  • 査読あり
• [雑誌論文] Imbalance of NKp44(+) NKp46(-) and NKp44(-) NKp46(+) natural killer cells in the intestinal mucosa of patients with Crohn's disease (2010)
  • 著者名/発表者名: Takayama T, Kanai T, et al.
  • 雑誌名: Gastroenterology 巻: 139 ページ: 882-892
  • 査読あり
• [雑誌論文] MyD88-dependent pathway accelerates the liver damage of Concanavalin A-induced hepatitis (2010)
  • 著者名/発表者名: Ojiro K, Kanai T, et al.
  • 雑誌名: Biochem Biophys Res Commun 巻: 399 ページ: 744-749
  • 査読あり
• [雑誌論文] Competition between colitogenic Th1 and Th17 cells contributes to the amelioration of colitis (2010)
  • 著者名/発表者名: Mikami Y, Kanai T, et al.
  • 雑誌名: Eur J Immunol 巻: 40 ページ: 2409-2422
  • 査読あり
• [雑誌論文] Competition between colitogenic Th1 and Th17 cells contributes to the amelioration of colitis. (2010)
  • 著者名/発表者名: Mikami Y, Kanai T, Sujino T, Ono Y, Hayashi A, Okazawa A, Kamada N, Matsuoka K, Hisamatsu T, Okamoto S, Takaishi H, Inoue N, Ogata H, Hibi T.
  • 雑誌名: Eur J Immunol. 巻: 40 ページ: 2409-2422
  • 査読あり
• [雑誌論文] Imbalance of NKp44(+)NKp46(-) and NKp44(-)NKp46(+) natural killer cells in the intestinal mucosa of patients with Crohn's disease. (2010)
  • 著者名/発表者名: Takayama T, Kamada N, Chinen H, Okamoto S, Kitazume MT, Chang J, Matuzaki Y, Suzuki S, Sugita A, Koganei K, Hisamatsu T, Kanai T, Hibi T.
  • 雑誌名: Gastroenterology 巻: 139 ページ: 882-892
  • 査読あり
• [雑誌論文] Monocyte chemoattractant protein-1 contributes to gut homeostasis and intestinal inflammation by composition of IL-10-producing regulatory macrophage subset. (2010)
  • 著者名/発表者名: Takada Y, Hisamatsu T, Kamada N, Kitazume MT, Honda H, Oshima Y, Saito R, Takayama T, Kobayashi T, Chinen H, Mikami Y, Kanai T, Okamoto S, Hibi T.
  • 雑誌名: J Immunol. 巻: 184 ページ: 2671-2676
  • 査読あり
• [雑誌論文] MyD88-dependent pathway accelerates the liver damage of Concanavalin A-induced hepatitis. (2010)
  • 著者名/発表者名: Ojiro K, Ebinuma H, Nakamoto N, Wakabayashi K, Mikami Y, Ono Y, Po-Sung C, Usui S, Umeda R, Takaishi H, Yamagishi Y, Saito H, Kanai T, Hibi T.
  • 雑誌名: Biochem Biophys Res Commun. 巻: 399 ページ: 744-749
  • 査読あり
• [雑誌論文] Signaling pathway via TNFα/NFκB in intestinal epithelial cells may be directly involved in colitis-associated carcinogenesis (2009)
  • 著者名/発表者名: Onizawa M, Kanai T, et al.
  • 雑誌名: Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol 巻: 296 ページ: 850-859
  • 査読あり
• [雑誌論文] Requirement of Notch activation during regeneration of the intestinal epit helia (2009)
  • 著者名/発表者名: Okamoto R, Kanai T, et al.
  • 雑誌名: Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol 巻: 296 ページ: 23-25
  • 査読あり
• [雑誌論文] IL-7 is essential for lymphopenia-driven turnover of colitogenic CD4+memory T cells in chronic colitis (2009)
  • 著者名/発表者名: Tomita T, Kanai T, et al.
  • 雑誌名: Eur J Immunol 巻: 39 ページ: 2737-2747
  • 査読あり
• [雑誌論文] Persistent retention of colitogenic CD4+memory T cells causes inflammatory bowel diseases to become intaractable (2009)
  • 著者名/発表者名: Kanai T, et al.
  • 雑誌名: Inflamm Bowel Dis 巻: 15 ページ: 926-934
  • 査読あり
• [雑誌論文] Long-lived colitogenic CD4+memory T cells residing outside the intestine participate in the perpetuation of chronic colitis (2009)
  • 著者名/発表者名: Nemoto Y, Kanai T, et al.
  • 雑誌名: J Immunol 巻: 183 ページ: 5059-5068
  • 査読あり
• [雑誌論文] RANK-RANKL signaling pathway is critically involved in the function 0f CD4+CD25+regulatory T cells in chronic colitis (2009)
  • 著者名/発表者名: Totsuka T, Kanai T, et al.
  • 雑誌名: J Immunol 巻: 182 ページ: 6079-6087
• [雑誌論文] Homeostatic(IL-7) and effector(IL-17) cytokines as distinct but complementary target for an optimal therapeutic strategy in inflammatory bowel disease (2009)
  • 著者名/発表者名: Kanai T, et al.
  • 雑誌名: Curr Opin Gastroenterol 巻: 22 ページ: 306-313
  • 査読あり
• [雑誌論文] Human CD14+macrophages in intestinal lamina propria exhibit potent a ntigen-presenting ability (2009)
  • 著者名/発表者名: Kamada N, Kanai T, et al.
  • 雑誌名: J Immunol 巻: 183 ページ: 1724-1731
  • 査読あり
• [雑誌論文] Homeostatic(IL-7)and effector(IL-17)cytokines as distinct but complementary target for an optimal therapeutic strategy in inflammatory bowel disease (2009)
  • 著者名/発表者名: Kanai T, Nemoto Y, Kamada N, Totsuka T, Hisamatsu T, Watanabe M, Hibi T.
  • 雑誌名: Curr Opin Gastroenterol. 22 ページ: 306-313
  • 査読あり
• [雑誌論文] Human CD14+ macrophages in intestinal lamina propria exhibit potent antigen-presenting ability (2009)
  • 著者名/発表者名: Kamada N, Hisamatsu T, Honda H, Kobayashi T, Chinen H, Kitazume MT, Takayama T, Okamoto S, Koganei K, Sugita A, Kanai T, Hibi T.
  • 雑誌名: J Immunol. 183 ページ: 1724-1731
  • 査読あり
• [雑誌論文] Long-lived colitogenic CD4+ memory T cells residing outside the intestine participate in the perpetuation of chronic colitis (2009)
  • 著者名/発表者名: Nemoto Y, Kanai T, Kameyama K, Shinohara T, Sakamoto N, Totsuka T, Okamoto R, Tsuchiya K, Nakamura T, Sudo T, Matsumoto S, Watanabe M.
  • 雑誌名: J Immunol. 183 ページ: 5059-5068
  • 査読あり
• [雑誌論文] RANK-RANKL signaling pathway is critically involved in the function of CD4+CD25+ regulatory T cells in chronic colitis (2009)
  • 著者名/発表者名: Totsuka T, Kanai T, Nemoto Y, Tomita T, Okamoto R, Tsuchiya K, Nakamura T, Sakamoto N, Akiba H, Okumura K, Yagita H, Watanabe M.
  • 雑誌名: J Immunol. 182 ページ: 6079-6087
  • 査読あり
• [雑誌論文] IL-7 is essential for lymphopenia-driven turnover of colitogenic CD4+ memory T cells in chronic colitis (2009)
  • 著者名/発表者名: Tomita T, Kanai T, Totsuka T, Nemoto Y, Okamoto R, Tsuchiya K, Sakamoto N, Ohteki T, Hibi T, Watanabe M.
  • 雑誌名: Eur J Immunol. 39 ページ: 2737-2747
  • 査読あり
• [雑誌論文] Persistent retention of colitogenic CD4+ memory T cells causes inflammatory bowel diseases to become intractable (2009)
  • 著者名/発表者名: Kanai T, Nemoto Y, Tomita T, Totsuka T, Watanabe M, Hibi T.
  • 雑誌名: Inflamm Bowel Dis. 15 ページ: 926-934
  • 査読あり
• [雑誌論文] Signaling pathway via TNFα/NFκB in intestinal epithelial cells may be directly involved in colitis-associated carcinogenesis (2009)
  • 著者名/発表者名: Onizawa M, Nagaishi T, Kanai T, Oshima S, Nemoto Y, Yoshioka A, Totsuka T, Okamoto R, Nakamura T, Sakamoto N, Tsuchiya K, Yagita H, Watanabe M.
  • 雑誌名: Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol. 296
  • 査読あり
• [雑誌論文] Requirement of Notch activation during regeneration of the intestinal epithelia (2009)
  • 著者名/発表者名: Okamoto R, Tsuchiya K, Nemoto Y, Akiyama J, Nakamura T, Kanai T, Watanabe M.
  • 雑誌名: Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol. 296
  • 査読あり
• [学会発表] 免疫記憶と免疫加齢からみたIBD粘膜免疫の病態-小児IBDへのヒント (2011)
  • 著者名/発表者名: 金井隆典
  • 学会等名: 第38回日本小児栄養消化器内科肝臓学会
  • 発表場所: 岩手県
  • 年月日: 2011-10-08
• [学会発表] 免疫記憶と免疫加齢からみた工BD粘膜免疫の病態-小児IBDへのヒント (2011)
  • 著者名/発表者名: 金井隆典
  • 学会等名: 第38回日本小児栄養消化器内科肝臓学会
  • 発表場所: 岩手県(ホテル紫苑)
  • 年月日: 2011-10-08
• [学会発表] 腸管慢性炎症性疾患におけるTreg、Th17、Th17/Th1、Th1細胞の産生誘導、競合性、可塑性に関する総括的検討 (2011)
  • 著者名/発表者名: 金井隆典
  • 学会等名: 第39回日本臨床免疫学会総会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2011-09-16
• [学会発表] 腸管慢性炎症性疾患におけるTreg、Th17、Th17/Th1、Th1細胞の産生誘導、競合性、可塑性に関する総括的検討 (2011)
  • 著者名/発表者名: 金井隆典
  • 学会等名: 第39回日本臨床免疫学会総会合同シンポジウム
  • 発表場所: 東京(京王プラザホテル)
  • 年月日: 2011-09-16
• [学会発表] わが国の炎症性腸疾患の疫学、病因、病態の最新情報 (2011)
  • 著者名/発表者名: 金井隆典
  • 学会等名: 第140回日本医学会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2011-06-09
• [学会発表] わが国の炎症性腸疾患の疫学、病因、病態の最新情報 (2011)
  • 著者名/発表者名: 金井隆典
  • 学会等名: 第140回日本医学会シンポジウム
  • 発表場所: 東京(日本医師会館)
  • 年月日: 2011-06-09
• [学会発表] 炎症性腸疾患における生物学的製剤による治療法の進歩Infliximab計画的維持投与クローン病症例からみた長期治療効果の検討 (2010)
  • 著者名/発表者名: 金井隆典、松岡克義、岡本晋
  • 学会等名: 日本消化器病学会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2010-10-05
• [学会発表] Long-lived Colitogenic C04+Memory T Cells can be Maintained Outside the Intestine in the Absence of Commesal Bacteria (2009)
  • 著者名/発表者名: 根本泰宏、金井隆典、松本敏、渡辺守
  • 学会等名: Japan & US Collaboration Conference
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2009-11-20
• [学会発表] Long-lived Colitogenic CD4+ Memory T Cells can be Maintained Out side the Intestine in the Absence of Commesal Bacteria (2009)
  • 著者名/発表者名: 根本泰宏, 金井隆典, 松本敏, 渡辺守
  • 学会等名: Japan & US Collaboration Conference in Gastroenterology
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2009-11-20
• [学会発表] 腸肉細菌から直接的自然免疲と抗原刺激を受ける炎症性腸挟患メモリ-C04+T細胞の維持機構 (2009)
  • 著者名/発表者名: 根本泰宏、金井隆典、渡辺守
  • 学会等名: 日本消化器病学会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2009-10-15
• [学会発表] 腸内細菌から直接的自然免疫と抗原刺激を受ける炎症性腸疾患メモリ―CD4+T細胞の維持機構 (2009)
  • 著者名/発表者名: 根本泰宏, 金井隆典, 渡辺守
  • 学会等名: 日本消化器病学会 パネルディスカッション
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2009-10-15
• [学会発表] 炎症性腸疾患治療標的としてのIL-7高産生細胞の同定 (2009)
  • 著者名/発表者名: 根本泰宏、金井隆典、渡辺守
  • 学会等名: 日本消化器免疲学会総会
  • 発表場所: 松山市
  • 年月日: 2009-07-24
• [学会発表] 炎症性腸疾患治療標的としてのIL-7高産生細胞の同定 (2009)
  • 著者名/発表者名: 根本泰宏, 金井隆典, 渡辺守
  • 学会等名: 日本消化器免疫学会総会 シンポジウム
  • 発表場所: 松山市
  • 年月日: 2009-07-24
• [学会発表] Long-lived Colitogenic C04+Memory T Cells Residing Outside the Intestine Participate in the Perpetuation of Chronic Colitis (2009)
  • 著者名/発表者名: 根本泰宏、金井隆典、渡辺守
  • 学会等名: International Congress of Mucosal Immunology
  • 発表場所: ボストン
  • 年月日: 2009-07-07
• [学会発表] Long-lived Colitogenic CD4+ Memory T Cells Residing Outside the Intestine Participate in the Perpetuation of Chronic Colitis (2009)
  • 著者名/発表者名: 根本泰宏, 金井隆典, 渡辺守
  • 学会等名: International Congress of Mucosal Immunology
  • 発表場所: ボストン
  • 年月日: 2009-07-07
• [図書] クローン病新しい診断と治療 (2011)
  • 著者名/発表者名: 金井隆典, 他
  • 総ページ数: 2018
  • 出版者: 診断と治療社
• [図書] クローン病新しい診断と治療 (2011)
  • 著者名/発表者名: 日比紀文監修, 金井隆典編集
  • 総ページ数: 2018
  • 出版者: 診断と治療社
• [図書] 消化器BOOK炎症性腸疾患を日常診療で診る (2011)
  • 著者名/発表者名: 金井隆典(分筆)
  • 出版者: 羊土社
• [備考]
  • URL: http://www.keio-med.jp/gastro/