アデノシンによる心血管動態制御の解明と治療への応用に向けた基盤研究

• 研究課題/領域番号: 21390251
• 研究種目: 基盤研究(B)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 循環器内科学
• 研究機関: 独立行政法人国立循環器病研究センター
• 研究代表者: 北風 政史 独立行政法人国立循環器病研究センター, 臨床研究部, 部長 (20294069)
• 研究分担者: 朝倉 正紀 独立行政法人国立循環器病研究センター, 臨床研究部, 室長 (80443505)
• 連携研究者: 浅沼 博司 京都府立医科大学, 大学院・医学研究科循環器内科学, 准教授 (20416217) ; 山崎 悟 独立行政法人国立循環器病研究センター, 細胞生物学部, 室長 (70348796)
• 研究期間 (年度): 2009 – 2011
• 研究課題ステータス: 完了 (2011年度)
• 配分額: 17,940千円 (直接経費: 13,800千円、間接経費: 4,140千円); 2011年度: 5,070千円 (直接経費: 3,900千円、間接経費: 1,170千円); 2010年度: 5,070千円 (直接経費: 3,900千円、間接経費: 1,170千円); 2009年度: 7,800千円 (直接経費: 6,000千円、間接経費: 1,800千円)
• キーワード: アデノシン / 心不全診断 / 心不全治療 / トランスレーショナル研究 / 臨床試験

研究概要

アデノシンは虚血プレコンディショニングの中心作用物質であり、多岐にわたる心血管保護作用を有することが基礎研究で明らかにされている。しかし分子量のわずかなアデノシンの濃度測定の困難さが心血管制御機構解析の障害となっていた。我々は本研究により、LC-MSを利用した血中での高感度アデノシンの測定系確立に成功した。本測定系を用いて、各種実験モデルにおける血中および組織中アデノシンレベルの測定を行い、各種病態におけるアデノシンの心血管制御機構を明らかにした。さらに心不全患者の血液および心筋サンプルからアデノシン代謝関連遺伝子群の発現変化を明らかにすることで心不全治療にむけた臨床応用への基盤を確立した。また、コホートスタディでのアデノシン濃度測定を行い、アデノシンが心不全や糖尿病のマーカーとなりうることを明らかにした。このことより、心血管疾患において、アデノシンが重要な役割を果たすことが占めされた。

研究成果

• [雑誌論文] Cardioprotective effects of low-dose combination therapy with a statin and an angiotensin receptor blocker in a rat myocardial infarction model (2012)
  • 著者名/発表者名: Sohma R., Inoue T., et al
  • 雑誌名: J Cardiol 巻: 59 ページ: 91-96
  • 査読あり
• [雑誌論文] Activation of adenosine A1 receptor attenuates tumor necrosis factor-αinduced hypertrophy of cardiomyocytes (2011)
  • 著者名/発表者名: Liao Y, Lin L, Lu D, Fu Y, Bin J, Xu D, Kitakaze M
  • 雑誌名: Biomed Pharmacother 巻: 65(7) ページ: 491-495
  • 査読あり
• [雑誌論文] Does the treatment of both hypertension and cardiac hypertrophy not only prevent but also treat acute myocardial infarction? (2011)
  • 著者名/発表者名: Asanuma H., Kitakaze M.
  • 雑誌名: Circ J 巻: 75 ページ: 1061-1062
  • NAID: 10028147243
  • 査読あり
• [雑誌論文] The largest cohort study opens a new era for the management of heart failure in Japan (2011)
  • 著者名/発表者名: Asanuma H., Kitakaze M.
  • 雑誌名: Circ J 巻: 75 ページ: 775-776
  • NAID: 10028102835
  • 査読あり
• [雑誌論文] Isoform-specific intermolecular disulfide bond formation of heterochromatin protein 1(HP1) (2010)
  • 著者名/発表者名: Higo S, Asano Y, Kato H, Yamazaki S, Nakano A, Tsukamoto O, Seguchi O, Asai M, Asakura M, Asanuma H, Sanada S, Minamino T, Komuro I, Kitakaze M, Takashima S
  • 雑誌名: J Biol Chem 巻: 285(41) ページ: 31337-31347
  • 査読あり
• [雑誌論文] AMPK controls the speed of microtubule polymerization and directional cell migration via CLIP-170 phosphorylation (2010)
  • 著者名/発表者名: Nakano A, Watanabe T, Kato H, Min KD, Yamazaki S, Asano Y, Seguchi O, Higo S, Shintani Y, Asanuma H, Asakura M, Minamino T, Kaibuchi K, Mochizuki N, Kitakaze M, Takashima S
  • 雑誌名: Nat Cell Biol 巻: 12(6) ページ: 583-590
  • 査読あり
• [雑誌論文] Identification of genes related to heart failure using global gene expression profiling of human failing myocardium (2010)
  • 著者名/発表者名: Min KD, Asakura M, Liao Y, Nakamaru K, Okazaki H, Takahashi T, Fujimoto K, Ito S, Takahashi A, Asanuma H, Yamasaki S, Minamino T, Sanada S, Seguchi O, Nakano A, Ando Y, Otsuka T, Furukawa H, Isomura T, Takashima S, Mochizuki N, Kitakaze M
  • 雑誌名: Biochem Biophys Res Commun 巻: 393(1) ページ: 55-60
  • 査読あり
• [雑誌論文] Isoform-specific intermolecular disulfide bond formation of heterochromatin protein 1 (HP1). (2010)
  • 著者名/発表者名: Higo, S., Takashima, S., et al.
  • 雑誌名: J Biol Chem. 巻: 285 ページ: 31337-47
  • 査読あり
• [雑誌論文] AMPK controls the speed of microtubule polymerization and directional cell migration via CLIP-170 phosphorylation. (2010)
  • 著者名/発表者名: Nakano, A, Takashima, S., et al.
  • 雑誌名: Nat.Cell Biol. 巻: 12 ページ: 583-590
  • 査読あり
• [雑誌論文] X-box binding protein 1 regulates brain natriuretic peptide through a novel AP1/CRE-like element in cardiomyocytes. (2010)
  • 著者名/発表者名: Sawada, T., Takashima, S., et al
  • 雑誌名: J Mol Cell Cardiol. 巻: 48 ページ: 1280-1289
  • 査読あり
• [雑誌論文] Ablation of C/EBP homologous protein attenuates endoplasmic reticulum-mediated apoptosis and cardiac dysfunction induced by pressure overload. (2010)
  • 著者名/発表者名: Fu, H.Y., Takashima, S., et al
  • 雑誌名: Circulation 巻: 122 ページ: 361-9
  • 査読あり
• [雑誌論文] Identification of genes related to heart failure using global gene expression profiling of human failing myocardium. (2010)
  • 著者名/発表者名: Min KD, Asakura M, Kitakaze M, et al.
  • 雑誌名: Biochem Biophys Res Commun. 393 ページ: 55-60
  • 査読あり
• [雑誌論文] Japan expects decrements in both the incidence and mortality of acute myocardial infarction in the modern era : likely or just a dream? (2010)
  • 著者名/発表者名: Asakura M, Minamino T, Kitakaze M.
  • 雑誌名: Circ J. 74 ページ: 43-44
  • NAID: 10025941087
  • 査読あり
• [雑誌論文] Global gene expression profiling in the failing myocardium. (2010)
  • 著者名/発表者名: Asakura M, Kitakaze M.
  • 雑誌名: Circ J. 73 ページ: 1568-1576
  • NAID: 10025934403
  • 査読あり
• [雑誌論文] Metformin prevents progression of heart failure in dogs : Role of AMP-activated protein kinase (2009)
  • 著者名/発表者名: Sasaki H, Asanuma H, Fujita M, Takahama H, Wakeno M, Ito S, Ogai A, Asakura M, Kim J, Minamino T, Takashima S, Sanada S, Sugimachi M, Komamura K, Mochizuki N, Kitakaze M
  • 雑誌名: Circulation 巻: 119(19) ページ: 2568-2577
  • 査読あり
• [雑誌論文] Prolonged targeting of ischemic/reperfused myocardium by liposomal adenosine augments cardioprotection in rats (2009)
  • 著者名/発表者名: Takahama H, Minamino T, Asanuma H, Fujita M, Asai T, Wakeno M, Sasaki H, Kikuchi H, Hashimoto K, Oku N, Asakura M, Kim J, Takashima S, Komamura K, Sugimachi M, Mochizuki N, Kitakaze M
  • 雑誌名: J Am Coll Cardiol 巻: 53(8) ページ: 709-717
  • 査読あり
• [雑誌論文] Natriuretic peptides enhance the production of adiponectin in human adipocytes and in patients with chronic heart failure. (2009)
  • 著者名/発表者名: Tsukamoto O, Asakura M, Kitakaze M, et al.
  • 雑誌名: J Am Coll Cardiol. 53 ページ: 2070-2077
  • 査読あり
• [雑誌論文] Metformin prevents progression of heart failure in dogs : role of AMP-activated protein kinase. (2009)
  • 著者名/発表者名: Sasaki H, Asakura M, Kitakaze M, et al.
  • 雑誌名: Circulation. 119 ページ: 2568-2577
  • 査読あり
• [学会発表] Inhaled hydrogen gas therapy reduced infarct size via mitochondrial KATP channels and mitochondrial permeability transition pore in a dog model of myocardial ischemia reperfusion injury (2011)
  • 著者名/発表者名: Yoshida A., et al
  • 学会等名: European Society of Cardiology Congress 2011
  • 発表場所: フランス・パリ
  • 年月日: 2011-08-29
• [学会発表] Heterogeneity of global gene expression profiles between endocardial and epicardial normal myocardium diminishes in canine failing hearts (2011)
  • 著者名/発表者名: Min KD, et al
  • 学会等名: European Society of Cardiology Congress 2011
  • 発表場所: フランス・パリ
  • 年月日: 2011-08-28
• [学会発表] A novel approach using exon array technique identifies Mtus1 as a new heart failure-related gene (2011)
  • 著者名/発表者名: Ito S., et al
  • 学会等名: European Society of Cardiology Congress 2011
  • 発表場所: フランス・パリ
  • 年月日: 2011-08-28
• [学会発表] Heterogeneity of global gene expression profiles between endocardial and epicardial normal myocardium diminishes in canine failing hearts (2011)
  • 著者名/発表者名: Min KD, Asakura M, Asanuma H, Ito S, Takahashi A, Sasaki H, Takahama H, Yamazaki S, Mochizuki N, Kitakaze M
• [学会発表] A novel approach using exon array technique identifies Mtus1 as a new heart failure-related gene (2011)
  • 著者名/発表者名: Ito S, Asakura M, Min KD, Takahashi A, Yamazaki S, Asanuma H, Mochizuki N, Takashima S, Kitakaze M
• [学会発表] Effect of Vildagliptin on the Improvement of Survival in Murine Pressure-Overload Heart Failure Model (2010)
  • 著者名/発表者名: Takahashi, A., et al
  • 学会等名: 第35回米国心臓学会
  • 発表場所: 米国シカゴ
  • 年月日: 2010-11-17
• [学会発表] Which is Superior for the Diagnosis of Underlying Etiology in Heart Failure, Cardiac Magnetic Resonance or Endomyocardial Biopsy? (2010)
  • 著者名/発表者名: Yoshida, A., et al
  • 学会等名: 第35回米国心臓学会
  • 発表場所: 米国シカゴ
  • 年月日: 2010-11-16
• [学会発表] Current status of pathophysiology of dilated cardiomyopathy in Japan-Reports from the research committee of the investigation of idiopathic-cardiomyopathy (2010)
  • 著者名/発表者名: Tomoike H, Asakura M, Kitakaze M, et al.
  • 学会等名: 日本循環器学会
  • 発表場所: 京都
  • 年月日: 2010-03-06
• [学会発表] Familial bradycardia caused by the mutation of inward rectifier potassium channel (2010)
  • 著者名/発表者名: Takashima S, Asano Y, Fujita M, Minamino T, Komuro I, Kitakaze M
  • 学会等名: 日本循環器学会
  • 発表場所: 京都
  • 年月日: 2010-03-06
• [学会発表] A novel therapeutic strategy against cardiac failure based on cardioprotective mechanisms of preconditioning : Brief phosphodiesterase-3 inhibition and transient PKA activation. (2010)
  • 著者名/発表者名: Sanada S, Kitakaze M.
  • 学会等名: 日本循環器学会
  • 発表場所: 京都
  • 年月日: 2010-03-05
• [学会発表] Effect of Vildagliptin on the improvement of survival in murine pressure-overload heart failure model (2010)
  • 著者名/発表者名: Takahashi A, Asakura M, Min KD, Ito S, Minamino T, Yan Y, Yamazaki S, Sanada S, Asanuma H, Liao Y, Takashima S, Mochizuki N, Kitakaze M
  • 学会等名: 米国心臓協会年次学術集会2010
• [図書] 日本臨床69虚血性心筋症の分類と特徴.冠動脈疾患(下)-診断と治療の進歩- (2011)
  • 著者名/発表者名: 浅沼博司, 北風政史
  • 出版者: 日本臨床社
• [図書] 日本臨床69冠循環と心機能.冠動脈疾患(上)-診断と治療の進歩- (2011)
  • 著者名/発表者名: 朝倉正紀, 浅沼博司, 北風政史
  • 出版者: 日本臨床社
• [図書] 冠血流の生理学と虚血カラー版循環器病学 (2010)
  • 著者名/発表者名: 浅沼博司、北風政史
  • 出版者: 西村書店
• [図書] 心筋保護を考えた薬剤選択循環器臨床サピア8 (2010)
  • 著者名/発表者名: 浅沼博司、北風政史
  • 出版者: 中山書店
• [図書] 重症心不全の予防と治療 (2009)
  • 著者名/発表者名: 北風政史(編集)
  • 総ページ数: 524
  • 出版者: 中外医学社
• [図書] Medicina-心不全の治療 薬物療法 ニコランジルを中心に (2009)
  • 著者名/発表者名: 朝倉正紀、北風政史
  • 総ページ数: 173
  • 出版者: 医学書院
• [図書] Heart View-心血管疾患における電解質異常 心不全と電解質異常 (2009)
  • 著者名/発表者名: 朝倉正紀、浅沼博司、北風政史
  • 総ページ数: 99
  • 出版者: MEDICAL VIEW
• [図書] Medieal Practice-心不全 心不全に関する概念・治療はどう変わったか (2009)
  • 著者名/発表者名: 朝倉正紀、浅沼博司、北風政史
  • 総ページ数: 207
  • 出版者: 文光堂