重症喘息におけるT細胞サブセットの役割の解明と新規免疫療法開発に関する研究

• 研究課題/領域番号: 21390255
• 研究種目: 基盤研究(B)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 呼吸器内科学
• 研究機関: 千葉大学
• 研究代表者: 中島 裕史 千葉大学, 大学院・医学研究院, 教授 (00322024)
• 研究分担者: 加々美 新一郎 千葉大学, 医学部附属病院, 助教 (30375654) ; 廣瀬 晃一 千葉大学, 医学部附属病院, 講師 (90400887) ; 渡辺 紀彦 千葉大学, 大学院・医学研究院, 准教授 (20375653) ; 須藤 明 千葉大学, 大学院・医学研究院, 助教 (50447306)
• 研究期間 (年度): 2009 – 2011
• 研究課題ステータス: 完了 (2011年度)
• 配分額: 17,550千円 (直接経費: 13,500千円、間接経費: 4,050千円); 2011年度: 4,940千円 (直接経費: 3,800千円、間接経費: 1,140千円); 2010年度: 5,980千円 (直接経費: 4,600千円、間接経費: 1,380千円); 2009年度: 6,630千円 (直接経費: 5,100千円、間接経費: 1,530千円)
• キーワード: 喘息 / IL-22 / IL-21 / c-Maf / T細胞 / 免疫療法 / cMaf / 気管支喘息 / アレルギー性炎症 / 気道上皮細胞 / Th17細胞 / Tfh細胞 / STAT6 / T-bet

研究概要

本研究では、重症喘息の病態に焦点を当て、喘息の重症化を規定する因子の同定とそれに基づく新規治療法開発の基盤構築を目的とした。特に近年、自己免疫疾患で重要な役割を果たすことが明らかとなりつつあるTh17細胞に着目し、Th17細胞が産生する主要なサイトカインであるIL-22のアレルギー性気道炎症における役割を解析した。その結果、1)喘息モデルマウスの気道でIL-22が産生されること、2)IL-22産生細胞は主にCD4陽性T細胞であり、その多くはIL-17非産生細胞であること、3)抗IL-22抗体を腹腔内投与しIL-22を中和すると抗原誘発性気道炎症が増悪すること、4)リコンビナントIL-22を経鼻投与すると抗原誘発性気道炎症は減弱すること、5)IL-22の標的細胞は気道上皮細胞であり、IL-22は気道上皮細胞によるIL-25の産生を抑制することを見出した。
さらに本研究者はIgE産生抑制作用を示すIL-21の産生制御機構を解析した。その結果、1)c-Mafは、CD4陽性T細胞においてSTAT3依存的に発現が誘導されること、2)c-Mafは直接IL-21プロモーターやCNS-2エンハンサーに結合し、IL-21の転写を促進していることを明らかにした。

研究成果

• [雑誌論文] Tumor suppressor p53 functions as a negative regulator in IgE-mediated mast cell activation (2011)
  • 著者名/発表者名: Suzuki K, Murphy SH, Xia Y, Yokota M, Nakagomi D, Liu F, Verma IM, Nakajima H
  • 雑誌名: PLoS One 巻: 6 号: 9 ページ: e25412-e25412
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0025412
  • 査読あり
• [雑誌論文] IL-22 attenuates IL-25 production by lung epithelial cells and inhibits antigen-induced eosinophilic airway inflammation (2011)
  • 著者名/発表者名: Takahashi, K., Hirose, K., Kawashima, S., Niwa, Y., Wakashin, H., Iwata, A., Tokoyoda, K., Renauland Nakad, J.-C., Iwamoto, I., Nakayama, T. Nakajima, H
  • 雑誌名: J. Allergy Ciln. Immunol 巻: 128 号: 5 ページ: 1067-1076
  • DOI: 10.1016/j.jaci.2011.06.018
  • 査読あり
• [雑誌論文] STAT4 is required for IFN-β-induced MCP-1 mRNA expression in murine mast cells (2011)
  • 著者名/発表者名: Iida K, Suzuki K, Yokota M, Nakagomi D, Wakashin H, Iwata A, Kawashima H, Takatori H, Nakajima H
  • 雑誌名: Int. Arch. Allergy Immunol 巻: 155 号: Suppl. 1 ページ: 71-6
  • DOI: 10.1159/000327300
  • 査読あり
• [雑誌論文] A functional polymorphism in B and T lymphocyte attenuator is associated with susceptibility to rheumatoid arthritis (2011)
  • 著者名/発表者名: Oki M, Watanabe N, Owada T, Oya Y, Ikeda K, Saito Y, Matsumura R, Seto Y, Iwamoto I, Nakajima H
  • 雑誌名: Clin. Dev. Immunol 巻: 2011 ページ: 305656-305656
  • DOI: 10.1155/2011/305656
  • 査読あり
• [雑誌論文] Lack of B and T lymphocyte attenuator exacerbates autoimmune disorders and induces Fas-independent liver injury in MRL-lpr/lpr mice (2011)
  • 著者名/発表者名: Oya Y, Watanabe N, Owada T, Oki M, Ikeda K, Suto A, Kagami S-I, Hirose K, Kishimoto T, Nakajima H
  • 雑誌名: Int. Immunol 巻: 23 号: 5 ページ: 335-44
  • DOI: 10.1093/intimm/dxr017
  • 査読あり
• [雑誌論文] A functional polymorphism in B and T lymphocyte attenuator is associated with susceptibility to rheumatoid arthritis. (2011)
  • 著者名/発表者名: Oki M, Watanabe N, Owada T, Nakajima H, et al
  • 雑誌名: Clin Dev.Immunol 巻: In press
  • 査読あり
• [雑誌論文] B and T lymphocyte attenuator suppresses IL-21 production from follicular helper T cells and subsequent humoral immune responses (2010)
  • 著者名/発表者名: Kashiwakuma D, Suto A, Hiramatsu Y, Ikeda K, Takatori H, Suzuki K, Kagami S, Hirose K, Watanabe N, Iwamoto I, Nakajima H
  • 雑誌名: J. Immunol 巻: 185 号: 5 ページ: 2730-2736
  • DOI: 10.4049/jimmunol.0903839
  • 査読あり
• [雑誌論文] Role of Th2 cells in IgG4-related lacrimal gland enlargement (2010)
  • 著者名/発表者名: Kanari H, Kagami S, Kashiwakuma D, Oya Y, Furuta S, Ikeda K, Suto A, Suzuki K, Hirose K, Watanabe N, Okamoto Y, Yamamoto S, Iwamoto I, Nakajima H
  • 雑誌名: Int. Arch. Allergy Immunol 巻: 152 号: Suppl. 1 ページ: 47-53
  • DOI: 10.1159/000312125
  • 査読あり
• [雑誌論文] c-Maf activates the promoter and enhancer of IL-21 gene while TGF-β inhibits c-Maf-induced IL-21expression in CD4^+ T cells (2010)
  • 著者名/発表者名: Hiramatsu Y, Suto A, Kashiwakuma D, Kanari H, Kagami S, Ikeda K, Hirose K, Watanabe N, Grusby MJ, Iwamoto I, Nakajima H
  • 雑誌名: J. Leukoc. Biol 巻: 87 号: 4 ページ: 703-712
  • DOI: 10.1189/jlb.0909639
  • 査読あり
• [雑誌論文] Activation-induced accumulation of B and T lymphocyte attenuator at the immunological synapse in CD4^+ T cells (2010)
  • 著者名/発表者名: Owada T, Watanabe N, Oki M, Oya Y, Saito Y, Saito T, Iwamoto I, Murphy TL, Murphy KM, Nakajima H
  • 雑誌名: J. Leukoc. Biol 巻: 87 号: 3 ページ: 425-432
  • DOI: 10.1189/jlb.0309138
  • 査読あり
• [雑誌論文] lColor-coded real-time cellular imaging of T lymphocyte accumulation and focus formation in mouse asthma model (2010)
  • 著者名/発表者名: Hasegawa, A., Hayashi, K., Kishimoto, H., Yang, M., Tofukuji, S., Suzuki, K., Nakajima, H., Hoffman, R. M., Shirai, M. Nakayama, T
  • 雑誌名: J Allergy Clin. Immunol 巻: 125 号: 2 ページ: 461-468
  • DOI: 10.1016/j.jaci.2009.09.016
  • 査読あり
• [雑誌論文] Protective roles of B and T lymphocyte attenuator (BTLA) in NKT cell-mediated experimental hepatitis (2010)
  • 著者名/発表者名: Iwata A, Watanabe N, Oya Y, Owada T, Ikeda K, Suto A, Kagami S, Hirose K, Kanari H, Kawashima S, Nakayama T, Taniguchi M, Iwamoto I, Nakajima H
  • 雑誌名: J. Immunol 巻: 184 号: 1 ページ: 127-133
  • DOI: 10.4049/jimmunol.0900389
  • 査読あり
• [雑誌論文] Color-coded real-time cellular imaging of T lymphocyte accumulation and focus formation in mouse asthma model. (2010)
  • 著者名/発表者名: Hasegawa A, Hayashi K, Kishimoto H, Nakajima H, et al
  • 雑誌名: J.Allergy Clin.Immunol. 巻: 125 ページ: 461-468
  • 査読あり
• [雑誌論文] B and T lymphocyte attenuator suppresses IL-21 production from follicular helper T cells and subsequent humoral immune responses. (2010)
  • 著者名/発表者名: Kashiwakuma D, Suto A, Hiramatsu Y, Nakajima H, et al
  • 雑誌名: J.Immunol. 巻: 185 ページ: 2730-2736
  • 査読あり
• [雑誌論文] Activation-induced accumulation of B and T lymphocyte attenuator at the immunological synapse in CD4^+ T cells. (2010)
  • 著者名/発表者名: Owada T, Watanabe N, Oki M, Nakajima H, et al
  • 雑誌名: J.Leukoc.Biol.Ii 巻: 87 ページ: 425-432
  • 査読あり
• [雑誌論文] c-Maf activates the promoter and enhancer of IL-21 gene while TGF-β inhibits c-Maf-induced IL-21 expression in CD4^+ T cells. (2010)
  • 著者名/発表者名: Hiramatsu Y, Suto A, Kashiwakuma D, Nakajima H, et al
  • 雑誌名: J.Leukoc.Biol. 87 ページ: 703-712
  • 査読あり
• [雑誌論文] Color-coded real-time cellular imaging of T lymphocyte accumulation and focus formation in mouse asthma model. (2010)
  • 著者名/発表者名: Hasegawa A, Hayashi K Nakajima H, Nakayama T, et al
  • 雑誌名: J.Allergy Clin.Immunol. 125 ページ: 461-468
  • 査読あり
• [雑誌論文] Activation-induced accumulation of B and T lymphocyte attenuator at the immunological synapse in CD4^+ T cells. (2010)
  • 著者名/発表者名: Owada T, Watanabe N, Oki M, Oya Y, Nakajima H., et al
  • 雑誌名: J.Leukoc.Biol. 87 ページ: 425-432
  • 査読あり
• [雑誌論文] STAT6 Inhibits T-bet-independent Th1 cell differentiation (2009)
  • 著者名/発表者名: Tamachi T, Takatori H, Fujiwara M, Hirose K, Maezawa Y, Kagami S, Suto A, Watanabe N, Iwamoto I, Nakajima H
  • 雑誌名: Biochem. Biophys. Res. Commun 巻: 382 号: 4 ページ: 751-755
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2009.03.101
  • 査読あり
• [雑誌論文] Protein geranylgeranylation regulates the balance between Th17 cells and Foxp3^+ regulatory T cells (2009)
  • 著者名/発表者名: Kagami S, Owada T, Kanari H, Saito Y, Suto A, Ikeda K, Hirose K, Watanabe N, Iwamoto I, Nakajima H
  • 雑誌名: Int. Immunol 巻: 21 号: 6 ページ: 679-689
  • DOI: 10.1093/intimm/dxp037
  • NAID: 40016949809
  • 査読あり
• [学会発表] 胚中心反応と濾胞ヘルパーT細胞に関する最近の話題 (2012)
  • 著者名/発表者名: 中島裕史
  • 学会等名: 第61回日本アレルギー学会秋季学術大会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2012-11-10
• [学会発表] 胚中心反応と濾胞ヘルパーT細胞に関する最近の話題 (2012)
  • 著者名/発表者名: 中島裕史
  • 学会等名: 第61回日本アレルギー学会秋季学術大会
  • 発表場所: 東京(招待)
  • 年月日: 2012-11-10
• [学会発表] IL-25とアレルギー (2010)
  • 著者名/発表者名: 中島裕史
  • 学会等名: 第3l回日本炎症・再生医学会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2010-08-06
• [学会発表] ヘルパーT細胞とアレルギー性炎症 (2009)
  • 著者名/発表者名: 中島裕史
  • 学会等名: 第21回日本アレルギー学会春季臨床大会
  • 発表場所: 岐阜
  • 年月日: 2009-06-06
• [備考]
  • URL: http://www.m.chiba-u.jp/class/gene/index.html
• [備考]
  • URL: http://www.m.chiba-u.jp/class/gene/index.html
• [備考]
  • URL: http://www.m.chiba-u.jp/class/gene/index.html
• [備考]
  • URL: http://www.m.chiba-u.jp/class/gene/publication.html
• [産業財産権] 関節リウマチに対する抗IL-6受容体抗体療法の有効性の予測方法 (2011)
  • 発明者名: 中島裕史, 池田啓, 加々美新一郎, 鈴木快枝, 中山俊憲, 岩本逸夫, 古田俊介, 小原收, 野中謙, 山下政克, 的場亮
  • 権利者名: 千葉大学
  • 産業財産権番号: 2011-156921
  • 出願年月日: 2011-07-15
• [産業財産権] 関節リウマチに対する抗IL-6受容体抗体療法の有効性の予測方法 (2011)
  • 発明者名: 中島裕史、池田啓、加々美新一郎、鈴木快枝、中山俊憲、岩本逸夫、古田俊介、小原收、野中謙、山下政克、的場亮
  • 権利者名: 千葉大学
  • 産業財産権番号: 2011-156921
  • 出願年月日: 2011-07-15