可溶型LDL受容体ファミリーによる細胞骨格制御と新規の動脈硬化治療への応用

• 研究課題/領域番号: 21390277
• 研究種目: 基盤研究(B)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 代謝学
• 研究機関: 千葉大学
• 研究代表者: 武城 英明 千葉大学, 大学院・医学研究院, 教授 (80291300)
• 研究期間 (年度): 2009 – 2011
• 研究課題ステータス: 完了 (2011年度)
• 配分額: 17,290千円 (直接経費: 13,300千円、間接経費: 3,990千円); 2011年度: 4,290千円 (直接経費: 3,300千円、間接経費: 990千円); 2010年度: 5,460千円 (直接経費: 4,200千円、間接経費: 1,260千円); 2009年度: 7,540千円 (直接経費: 5,800千円、間接経費: 1,740千円)
• キーワード: 脂質代謝異常 / 単球 / 平滑筋細胞 / 細胞遊走 / LR11 / 細胞骨格 / 脂肪細胞 / 運動能 / 動脈硬化 / 血管傷害

研究概要

可溶型LDL受容体ファミリーLR11は内膜平滑筋細胞の病的形質変換に重要な役割を担う。本研究はLR11により細胞遊走や接着能の亢進に至る細胞骨格制御機構を明らかにし、その病態との関わりと新規治療としての機能修飾の意義をあわせて明らかにすることで、新規の動脈硬化治療としての基礎的意義を解明することを目的とした。可溶型LR11は内膜平滑筋から発現するようになるとともに単球系細胞からも産生され、これらの細胞の運動能を活性化することで遊走や接着能を促進させた。糖尿病性血管傷害では血中可溶型LR11濃度が従来の動脈硬化危険因子とは独立した血管傷害マーカーであった。また、LR11ノックアウトマウスの解析から、LR11は脂肪細胞の分化にも関わることが示され,このことが上記の平滑筋の形質変換機構と共通の分子メカニズムを有していると考えられ、本分子を標的とした機能修飾は、病的細胞分化とそれにともなう運動能の制御を介して新規の動脈硬化治療になると考えられる。

研究成果

• [雑誌論文] Enhancved cir-culating soluble LR11 in patients with diabetic retinopathy (2012)
  • 著者名/発表者名: Takahashi M, Bujo H, Shiba T, Jiang M, Maeno T, Shirai K
  • 雑誌名: Am J Ophthalmol 巻: (in press)
  • 査読あり
• [雑誌論文] BACE1 activity is re-lated to CSF concentrations of SORL1, soluble amyloid precursor protein and tau (2012)
  • 著者名/発表者名: Tsolakidou A, Alexopoulos P, Guo L-H, Guo, Grimmer T, Westerteicher C, Kratzer M, Jiang M, Bujo H, Rosselli F, Leante MR, Livrea P, Kurz A, Perneczky R
  • 雑誌名: Alzheimers Dement 巻: (in press)
  • 査読あり
• [雑誌論文] SORL1 genetic variants and cerebrospinal fluid biomarkers of Alzheimer's disease (2012)
  • 著者名/発表者名: Guo L-H, Guo, Westerteicher C, Wang X-H, Kratzer M, Tsolakidou A, Jiang M, Grimmer T, Laws SM, Alexopoulos P, Bujo H, Kurz A, Perneczky R
  • 雑誌名: Eur Arch Psychiatry Clin Neurosci 巻: (in press)
  • 査読あり
• [雑誌論文] Platelet-rich plasma inhibits the apoptosis of highly adipogenic homogeneous preadipocytes in an in vitro culture system (2012)
  • 著者名/発表者名: Fukaya Y, Kuroda M, Aoyagi Y, Asada S, Kubota Y, Okamoto Y, Nakayama T, Saito Y, Satoh Y, Bujo H
  • 雑誌名: Exp Mol Med 巻: (in press)
  • 査読あり
• [雑誌論文] Fibrin glue is a candidate scaffold for long-term therapeutic protein expression in spontaneously differentiated adipocytes in vitro (2012)
  • 著者名/発表者名: Aoyagi Y, Kuroda M, Asada S, Tanaka S, Konno S, Tanio T, Aso M, Okamoto Y, Nakayama T, Saito Y, Bujo H
  • 雑誌名: Exp Cell Res 巻: 318 号: 1 ページ: 8-15
  • DOI: 10.1016/j.yexcr.2011.10.007
  • 査読あり
• [雑誌論文] Enhanced circulating soluble LR11 in patients with diabetic retinopathy (2012)
  • 著者名/発表者名: Takahashi M, Bujo H, Shiba T, Jiang M, Maeno T, Shirai K
  • 雑誌名: Am J Ophthalmol 巻: (in press)
  • 査読あり
• [雑誌論文] Interrelations between CSF soluble APP, amyloid-b 1-42, SORL1, and tau levels in Alzheimer's disease (2011)
  • 著者名/発表者名: Alexopoulos P, Luo L-H, Tsolakidou A, Kratzer M, Grimmer T, Westerteicher C, Jiang M, Bujo H, Diehl-Schmid J, Kurz A, Perneczky R
  • 雑誌名: J Alzheimers Dis 巻: 28(3) (in press)
  • 査読あり
• [雑誌論文] Adipocytes as a vehicle for ex vivo gene therapy Novel replacement the rapy for diabetes and other metabol ic diseases (2011)
  • 著者名/発表者名: Kuroda M, Bujo H, Aso M, Saito Y
  • 雑誌名: J Diabet Invest 巻: 2 号: 5 ページ: 333-340
  • DOI: 10.1111/j.2040-1124.2011.00133.x
  • 査読あり
• [雑誌論文] Ceiling culture-derived proliferative adipocytes retain high a dipogenic potential suitable for use as a vehicle for gene transduction therapy (2011)
  • 著者名/発表者名: Asada S, Kuroda M, Aoyagi Y, Fukaya Y, Tanaka S, Konno S, Tanio M, Aso M, Okamoto Y, Nakayama T, Saito Y, Bujo H
  • 雑誌名: Am J Physiol Cell Physiol 巻: 301
  • 査読あり
• [雑誌論文] Fibrin glue increases the cell survival and the transduced gene product secretion of the ceiling culture-derived adipocytes trans-planted in mice (2011)
  • 著者名/発表者名: Aoyagi Y, Kuroda M, Asada S, Bujo H, Tanaka S, Konno S, Tanio M, Ishii I, Aso M, Saito Y
  • 雑誌名: Exp Mol Med 巻: 243 号: 3 ページ: 161-167
  • DOI: 10.3858/emm.2011.43.3.021
  • 査読あり
• [雑誌論文] Crystallization and preliminary crystallographic anal-ysis of human LR11 Vps10p domain (2011)
  • 著者名/発表者名: Nakata Z, Nagae M, Yasui N, Bujo H, Nogi T, Takagi J
  • 雑誌名: Acta Crystallogr Sect F Struct Biol Cryst Commun 巻: 67 号: 1 ページ: 129-132
  • DOI: 10.1107/s1744309110048153
  • 査読あり
• [雑誌論文] Ceiling culture-derived proliferative adipocytes retain high adipogenic potential suitable for use as a vehicle for gene transduction therapy (2011)
  • 著者名/発表者名: Asada S, Kuroda M, Aoyagi Y, Fukaya Y, Tanaka S, Konno S, Tanio M, Aso M, Okamoto Y, Nakayama T, Saito Y, Bujo H
  • 雑誌名: Am J Physiol Cell Physiol 巻: 301 号: 1 ページ: C181-C185
  • DOI: 10.1152/ajpcell.00080.2011
  • 査読あり
• [雑誌論文] Disturbed apolipoprotein A-I-containing lipoproteins in fish-eye disease are improved by the lecithin : cholesterol acyltransferase produced by gene-transduced adipocytes in vitro (2011)
  • 著者名/発表者名: Asada, S., Kuroda, M., Aoyagi, Y., Bujo, H., Tanaka, S., Konno, S., Tanio, M., Ishii, I., Aso, M., Saito, Y.
  • 雑誌名: Mol Genet Metab. 巻: 102 ページ: 229-231
  • 査読あり
• [雑誌論文] Enhanced circu-lating soluble LR11 in patients with coronary organic stenosis (2010)
  • 著者名/発表者名: Takahashi M, Bujo H, Jiang M, Noike H, Saito Y, Shirai K
  • 雑誌名: Athero-sclerosis 巻: 210 ページ: 581-584
  • URL: http://dx.doi.org/10.1016/j.atherosclerosis.2009.12.010
  • 査読あり
• [雑誌論文] Increased Levels of Soluble LR11 in Cerebrospinal Fluid of Patients with Alzheimer Disease (2010)
  • 著者名/発表者名: Ikeuchi T, Hirayama S, Miida T, Fukamachi I, Tokutake T, Ebinuma H, Takubo K, Kaneko H, Kasuga K, Kakita A, Takahashi H, Bujo H, Saito Y, Nishizawa M
  • 雑誌名: Dement Geriatr Cogn Disord 巻: 30 号: 1 ページ: 28-32
  • DOI: 10.1159/000315539
  • 査読あり
• [雑誌論文] Enhanced circulating soluble LR11 in patients with coronary organic stenosis. (2010)
  • 著者名/発表者名: Takahashi M, Bujo H, Jiang M, Noike H, Saito Y, Shirai K.
  • 雑誌名: Atherosclerosis 巻: 210(2) ページ: 581-584
  • 査読あり
• [雑誌論文] Increased Levels of Soluble LR11 in Cerebrospinal Fluid of Patientswith Alzheimer Disease. (2010)
  • 著者名/発表者名: Ikeuchi, T., Hirayama, S., Miida, T., Fukamachi, I., Tokutake, T., Ebinuma, H., Takubo, K., Kaneko, H., Kasuga, K., Kakita, A Takahashi, H., Bujo, H., Saito, Y., Nishizawa, M.
  • 雑誌名: Dement Geriatr Cogn Disord. 巻: 30 ページ: 28-32
  • 査読あり
• [雑誌論文] Enhanced circulating solubule LR11 in patients with coronary organic stenosis. (2010)
  • 著者名/発表者名: Takahashi M, Bujo H, Jiang M, Noike H, Saito Y, Shirai K.
  • 雑誌名: Atherosclerosis 巻: 210(2) ページ: 581-584
  • 査読あり
• [雑誌論文] Development of an immunoassay for the quantification of soluble LR11, a circu-lating marker of atherosclerosis (2009)
  • 著者名/発表者名: Matsuo M, Ebinuma H, Fukamachi I, Jiang M, Bujo H, Saito Y
  • 雑誌名: Clin Chem 巻: 55 号: 10 ページ: 1801-1808
  • DOI: 10.1373/clinchem.2009.127027
  • 査読あり
• [雑誌論文] Development of an immunoassay for the quantification of solbule LR11, A circulating marker of atherosclerosis. (2009)
  • 著者名/発表者名: Matsuo M, Ebinuma H, Fukamachi I, Jiang M, Bujo H, Saito Y.
  • 雑誌名: Cline Chem 巻: 55(10) ページ: 1801-8
  • 査読あり
• [雑誌論文] Plasma pre beta1-HDL level is elevated in unstable angina pectoris. (2009)
  • 著者名/発表者名: Tashiro J, Miyazaki O, Nakamura Y, Miyazaki A, Fukamachi I, Bujo H, Saito Y.
  • 雑誌名: Atherosclerosis 巻: 204(2) ページ: 595-600
  • 査読あり