膵β細胞発現転写因子を基盤とした2型糖尿病発症分子メカニズムの解明

• 研究課題/領域番号: 21390281
• 研究種目: 基盤研究(B)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 代謝学
• 研究機関: 熊本大学
• 研究代表者: 山縣 和也 熊本大学, 大学院・生命科学研究部, 教授 (70324770)
• 研究分担者: 瀬ノ口 隆文 熊本大学, 大学院・生命科学研究部, 助教 (00530320) ; 八田 光世 熊本大学, 大学院・生命科学研究部, 助教 (30344518)
• 研究期間 (年度): 2009 – 2011
• 研究課題ステータス: 完了 (2011年度)
• 配分額: 17,940千円 (直接経費: 13,800千円、間接経費: 4,140千円); 2011年度: 4,680千円 (直接経費: 3,600千円、間接経費: 1,080千円); 2010年度: 5,590千円 (直接経費: 4,300千円、間接経費: 1,290千円); 2009年度: 7,670千円 (直接経費: 5,900千円、間接経費: 1,770千円)
• キーワード: 糖尿病 / インスリン / 遺伝子 / 転写因子 / hepatocyte nuclear factor / β細胞 / ERストレス / GRP78 / 標的遺伝子

研究概要

Hepatocyte nuclear factor(HNF) 4の遺伝子異常により、膵β細胞からのインスリン分泌が障害され、糖尿病を発症するが、その分子機構は不明である。本研究の結果、Anks4bが膵β細胞におけるHNF4標的遺伝子であることが判明した。Anks4bは膵β細胞のERストレス感受性を制御していることも判明し、HNF4によるERストレス制御機構の存在が明らかになった。

研究成果

• [雑誌論文] Clinical features of Japanese type 2 diabetics with insulinogenic index in normal range after treatment of glucotoxicity (2011)
  • 著者名/発表者名: Iwahashi H, Akita E, Tokunaga A, Okita K, Horikawa Y, Imagawa A, Funahashi T, Shimomura I, Yamagata K
  • 雑誌名: Diabetol Int 巻: 2 ページ: 208-213
• [雑誌論文] Deficit of Lys-tRNA Modification by Cdkal1 Causes the Development of Type 2 Diabetes in Mice (2011)
  • 著者名/発表者名: Wei F-Y, Suzuki T, Watanabe S, Kimura S, Kaitsuka T, Fujimura A, Matsui H, Atta M, Michiue H, Fontecave M, Yamagata K, Suzuki T, Tomizawa K
  • 雑誌名: J. Clin. Invest 巻: 121 ページ: 3598-3608
• [雑誌論文] Voltage-gated K^+channel KCNQ1 regulates insulin secretion in MIN6-cell line (2011)
  • 著者名/発表者名: Yamagata K, Senokuchi T, Lu M, Takemoto M, Karim MF, Go C, Sato Y, Hatta M, Yoshizawa T, Araki E, Miyazaki J, Song W-J
  • 雑誌名: Biochem Biophys Res Commun 巻: 407 ページ: 620-625
• [雑誌論文] Cellular hypoxia of pancreatic-cells due to high levels of oxygen consumption for insulin secretion in vitro (2011)
  • 著者名/発表者名: Sato Y, Endo H, Okuyama H, Takeda T, Iwahashi H, Imagawa A, Yamagata K, Shimomura I, Inoue M
  • 雑誌名: J Biol. Chem 巻: 286 ページ: 12524-12532
• [雑誌論文] Mitochondrial dysfunction and increased reactive oxygen species impair insulin secretion in sphingomyelin synthase 1 null mice (2011)
  • 著者名/発表者名: Yano M, Watanabe K, Yamamoto T, Ikeda K, Senokuchi T, Lu M, Kadomatsu T, Tsukano H, Ikawa M, Okabe M, Yamaoka S, Okazaki T, Umehara H, Gotoh T, Song WJ, Node K, Taguchi R, Yamagata K, Oike Y
  • 雑誌名: J Biol Chem 巻: 286 ページ: 3992-4002
  • NAID: 120006957387
• [雑誌論文] Voltage-gated K^+ channel KCNQ1 regulates insulin secretion in MIN6 β-cell line (2011)
  • 著者名/発表者名: Yamagata K., et al
  • 雑誌名: Biochem Biophys Res Commun 巻: 407 ページ: 620-625
  • 査読あり
• [雑誌論文] Deficit of Lys-tRNA Modification by Cdkall Causes the Development of Type 2 Diabetes in Mice (2011)
  • 著者名/発表者名: Wei FY., et al
  • 雑誌名: J.Clin.Invest. 巻: 121 ページ: 3598-3608
  • 査読あり
• [雑誌論文] Clinical features of Japanese type 2 diabetics with insulinogenic index in normal range after treatment of giucotoxicity (2011)
  • 著者名/発表者名: Iwahashi H., et al
  • 雑誌名: Diabetol Int 巻: 2 ページ: 208-213
  • 査読あり
• [雑誌論文] Voltage-gated K^+ channel KCNQ1 regulates insulin secretion in MIN6 β-cell line. (2011)
  • 著者名/発表者名: Yamagata K., et al.
  • 雑誌名: Biochem Biophys Res Commun. 巻: (印刷中)
  • 査読あり
• [雑誌論文] Cellular hypoxia of pancreatic β-cells due to high levels of oxygen consumption for insulin secretion in vitro. (2011)
  • 著者名/発表者名: Sato Y., et al.
  • 雑誌名: J Biol.Chem. 巻: 286 ページ: 12524-12532
  • 査読あり
• [雑誌論文] Mitochondrial dysfunction and increased reactive oxygen species impair insulin secretion in sphingomyelin synthase 1 null mice. (2011)
  • 著者名/発表者名: Yano M., et al.
  • 雑誌名: J Biol.Chem. 巻: 286 ページ: 3992-4002
  • 査読あり
• [雑誌論文] Synthesized basement membranes direct the differentiation of mouse embryonic stem cells into pancreatic lineages (2010)
  • 著者名/発表者名: Higuchi Y, Shiraki N, Yamane K, Qin Z, Mochitate K, Araki K, Senokuchi T, Yamagata K, Hara M, Kume K, Kume S
  • 雑誌名: J Cell Sci 巻: 123 ページ: 2733-2742
• [雑誌論文] Similar incretin secretion in obese and non-obese Japanese subjects with type 2 diabetes (2010)
  • 著者名/発表者名: Kozawa J, Okita K, Imagawa A, Iwahashi H, Holst JJ, Yamagata K, Shimomura I
  • 雑誌名: Biochem Biophys Res Commun 巻: 393 ページ: 410-413
• [雑誌論文] Glucose enhances collectrin protein expression in insulin-producing MIN6 cells (2009)
  • 著者名/発表者名: Saisho K, Fukuhara A, Yasuda T, Sato Y, Fukui K, Iwahashi H, Imagawa A, Hatta M, Shimomura I, Yamagata K
  • 雑誌名: Biochem. Biophys. Res. Commun 巻: 389 ページ: 133-137
• [雑誌論文] Construction of a prediction model for type 2 diabetes mellitus in the Japanese population based on eleven genes with strong evidence of the association (2009)
  • 著者名/発表者名: Miyake K, et al.
  • 雑誌名: J Hum Genet. 54 ページ: 236-241
  • 査読あり
• [雑誌論文] Glucagonoma diagnosed by arterial stimulation and venous sampling(ASVS) (2009)
  • 著者名/発表者名: Okauchi Y, et al.
  • 雑誌名: Intern Med. 48 ページ: 1025-1030
  • 査読あり
• [雑誌論文] Glucose enhances collectrin protein expression in insulin-producing MIN6 β cells (2009)
  • 著者名/発表者名: Saisho K, et al.
  • 雑誌名: Biochem.Biophys.Res.Commun. 389 ページ: 133-137
  • 査読あり
• [雑誌論文] (2009)
  • 著者名/発表者名: 山縣和也
  • 雑誌名: 糖尿病と遺伝子(診断と治療社) ページ: 73-76
• [雑誌論文] Anks4b, a novel target of HNF4α interacts with GRP78 and regulates endoplasmic reticulum stress-induced apoptosis in pancreaticβ-cells
  • 著者名/発表者名: Sato Y, Hatta M, Karim Fazlul, Sawa T, Wei F-W, Sato S, Magnuson MA, Gonzalez FJ, Tomizawa K, Akaike T, Yoshizawa T, Yamagata K
  • 雑誌名: J Biol. Chem 巻: (in press)
• [学会発表] Analysis of a novel HNF4 target gene Anks4b in pancreaticβ-cells (2011)
  • 著者名/発表者名: Yoshifumi Sato, Mitsutoki Hatta, Md. Fazlul Karim, Tatsuya Yoshizawa, Kazuya Yamagata
  • 学会等名: 第34回日本分子生物学会
  • 発表場所: パシフィコ横浜(横浜)
  • 年月日: 2011-12-13
• [学会発表] Analysis of a novel HNF4α target gene Anks4b in pancreatic β-cells (2011)
  • 著者名/発表者名: Sato Y., et al
  • 学会等名: 第34回日本分子生物学会
  • 発表場所: パシフィコ横浜(横浜)
  • 年月日: 2011-12-13
• [学会発表] シンポジウム1「酸素センサーとシグナル応答」膵β細胞における低酸素ストレス (2011)
  • 著者名/発表者名: 山縣和也
  • 学会等名: 第17回MPO研究会
  • 発表場所: アークホテル熊本(熊本)
  • 年月日: 2011-10-28
• [学会発表] 2型糖尿病疾患感受性遺伝子KCNQ1によるインスリン分泌 (2011)
  • 著者名/発表者名: 山縣和也
  • 学会等名: 第49回日本糖尿病学会九州地方会
  • 発表場所: アクロス福岡(博多)
  • 年月日: 2011-10-14
• [学会発表] 核小体因子SIRT7による糖脂質代謝制御 (2011)
  • 著者名/発表者名: 山縣和也
  • 学会等名: 第32回日本肥満学会淡路夢舞台国際会議場
  • 発表場所: 兵庫
  • 年月日: 2011-09-24
• [学会発表] 膵β細胞と低酸素ストレス (2011)
  • 著者名/発表者名: 山縣和也
  • 学会等名: 第5回Diabetes Leading-edge Conferenceロイヤルオークホテル
  • 発表場所: 滋賀
  • 年月日: 2011-08-07
• [学会発表] NAD依存性脱アセチル化酵素SIRT7の糖代謝への関与の検討 (2011)
  • 著者名/発表者名: 瀬ノ口隆文、郷知佐、吉澤達也、宮田敬士、Eva Bober、尾池雄一、荒木栄一、山縣和也
  • 学会等名: 第54回日本糖尿病学会年次学術集会
  • 発表場所: ロイトン札幌(北海道)
  • 年月日: 2011-05-21
• [学会発表] HIF-1αによる酸素消費の抑制は膵β細胞の細胞内低酸素を回避する (2011)
  • 著者名/発表者名: 佐藤叔史、今川彰久、山縣和也、下村伊一郎、井上正宏
  • 学会等名: 第54回日本糖尿病学会年次学術集会
  • 発表場所: ロイトン札幌(北海道)
  • 年月日: 2011-05-21
• [学会発表] Regulation of insulin secretion by HNF4 transcription factor (2010)
  • 著者名/発表者名: 山縣和也
  • 学会等名: BMB2010(第33回日本分子生物学会・第83回日本生化学会大会)
  • 発表場所: 神戸
  • 年月日: 2010-12-09
• [学会発表] 膵β細胞における新規HNF-4標的遺伝子Anks4bの機能解析BMB2010 (2010)
  • 著者名/発表者名: 八田光世、MD. Fazlul Karim、佐藤叔史、瀬ノ口隆文、山縣和也
  • 学会等名: 第33回日本分子生物学会・第83回日本生化学会大会
  • 発表場所: 神戸ポートピアホテル(兵庫)
  • 年月日: 2010-12-07
• [学会発表] Regulation of insulin secretion by HNF-4 transcription factor BMB2010 (2010)
  • 著者名/発表者名: Kazuya Yamagata
  • 学会等名: 第33回日本分子生物学会・第83回日本生化学会大会
  • 発表場所: 神戸ポートピアホテル(兵庫)
  • 年月日: 2010-12-07
• [学会発表] Regulation of insulin secretion by HNF transcription factors (2009)
  • 著者名/発表者名: Kazuya Yamagata
  • 学会等名: The 4^<th> International Workshop on Cell Regulations in Division and Arrest
  • 発表場所: Okinawa OIST Seaside House
• [図書] 糖尿病ナビゲーター (2010)
  • 著者名/発表者名: 山縣和也, 他
  • 出版者: メヂィカルレビュー社
• [図書] 糖尿病ナビゲーター第2版「転写因子によるβ細胞機能の調節」 (2010)
  • 著者名/発表者名: 山縣和也
  • 出版者: メディカルレビュー社
• [備考]
  • URL: http://srv02.medic.kumamoto-u.ac.jp/dept/biochem2/biochem2.html
• [備考]
  • URL: http://srv02.medic.kumamoto-u.ac.jp/dept/biochem2/biochem2.html
• [備考]
  • URL: http://srv02.medic.kumamoto-u.ac.jp/dept/biochem2/biochem2.html
• [備考]
  • URL: http://srv02.medic.kumamoto-u.ac.jp/dept/biochem2/biochem2.html