ゲノムワイドアプローチによる新しいグルココルチコイド作用の探索

• 研究課題/領域番号: 21390285
• 研究種目: 基盤研究(B)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 内分泌学
• 研究機関: 東京大学
• 研究代表者: 田中 廣壽 (田中 広寿) 東京大学, 医科学研究所, 准教授 (00171794)
• 研究分担者: 清水 宣明 東京大学, 医科学研究所, 特任研究員 (30396890) ; 吉川 賢忠 東京大学, 医科学研究所, 助教 (70396878)
• 研究期間 (年度): 2009 – 2011
• 研究課題ステータス: 完了 (2011年度)
• 配分額: 17,940千円 (直接経費: 13,800千円、間接経費: 4,140千円); 2011年度: 4,160千円 (直接経費: 3,200千円、間接経費: 960千円); 2010年度: 5,980千円 (直接経費: 4,600千円、間接経費: 1,380千円); 2009年度: 7,800千円 (直接経費: 6,000千円、間接経費: 1,800千円)
• キーワード: 内分泌学 / 代謝学 / 副腎皮質 / 遺伝子発現 / 生理学

研究概要

グルココルチコイド(以下GCと略称)は膠原病、関節リウマチなど炎症性疾患をはじめとした様々な疾患の重要な治療薬である。しかし、薬理量投与時には多くの副作用が合併し、臨床的に大きな問題となることも少なくない。また、生理的な意義に関しても、とくに各臓器における標的遺伝子や役割は不明のままであった。本研究では、高効率的なGR標的遺伝子探索法を開発し、心筋、骨格筋においてゲノムワイドの解析を行った。とくに骨格筋においては、新たな標的遺伝子KLF15とREDD1を同定して、GCによる筋萎縮の分子機構解明に寄与した。さらに、各組織特異的GR遺伝子破壊マウスを作成し、これらの臓器におけるGRの役割を明確にした。かかるアプローチにより、GC-GR系の生体機能調節における意義を明らかできると考える。

研究成果

• [雑誌論文] Crosstalk between Glucocorticoid Receptor and Nutritional Sensor mTOR in Skeletal Muscle (2011)
  • 著者名/発表者名: Shimizu N, Yoshikawa N, Ito N, Maruyama T, Suzuki Y, Takeda S, Nakae J, Tagata Y, Nishitani S, Takehana K, Sano M, Fukuda K, Suematsu M, Morimoto C, Tanaka H
  • 雑誌名: Cell Metab 巻: 13(2) ページ: 170-182
• [雑誌論文] Epigenetic modulation of the renalβ-adrenergic. WNK4 pathway in salt-sensitive hypertension (2011)
  • 著者名/発表者名: Mu SY, Shimosawa T, Ogura S, Wang H, Uetake Y, Kawakami-Mori F, Marumo T, Yatomi Y, Geller DS, Tanaka H, Fujita T
  • 雑誌名: Nat. Med 巻: 17(5) ページ: 573-580
• [雑誌論文] The histone demethylase JMJD2B plays an essential role in human carcinogenesis through positive regulation of cyclin-dependent kinase 6 (2011)
  • 著者名/発表者名: Toyokawa G, Cho H-S, Iwai Y, Yoshimatsu M, Takawa M, Hayami S, Maejima K, Shimizu N, Tanaka H, Tsunoda T, Field H, Kelly J, Neal D, Ponder B, Maehara Y, Nakamura Y, and Hamamoto R
  • 雑誌名: Cancer Prev. Res 巻: 4(12) ページ: 2051-2061
• [雑誌論文] Epigenetic modulation of the renal β-adrenergic-WNK4 pathway in salt-sensitive hypertension (2011)
  • 著者名/発表者名: Mu SY, Shimosawa T, Ogura S, Wang H, Uetake Y, Kawakami-Mori F, Marumo T, Yatomi Y, Geller DS, Tanaka H, Fujita T
  • 雑誌名: Nat.Med. 巻: 17 号: 4 ページ: 573-580
  • DOI: 10.1038/nm0412-630b
  • 査読あり
• [雑誌論文] The histone demethylase JMJD2B plays an essential role in human carcinogenesis through positive regulation of cyclin-dependent kinase 6 (2011)
  • 著者名/発表者名: Toyokawa G, Cho H-S, Iwai Y, Yoshimatsu M, Takawa M, Hayami S, Maejima K, Shimizu N, Tanaka H, Tsunoda T, Field H, Kelly J, Neal D, Ponder B, Maehara Y, Nakamura Y, Hamamoto R
  • 雑誌名: Cancer Prev.Res. 巻: 4 号: 12 ページ: 2051-2061
  • DOI: 10.1158/1940-6207.capr-11-0290
  • 査読あり
• [雑誌論文] Crosstalk between Glucocorticoid Receptor and Nutritional Sensor mTOR in Skeletal Muscle. (2011)
  • 著者名/発表者名: Shimizu N, Yoshikawa N, Ito N, Maruyama T, Suzuki Y, Takeda S, Nakae J, Tagata Y, Nishitani S, Takehana K, Sano M, Fukuda K, Suematsu M, Morimoto C, Tanaka H.
  • 雑誌名: Cell Metab. 巻: 13(2) ページ: 170-182
  • 査読あり
• [雑誌論文] Targeting KRAS mutation-bearing lung cancer in vivo by pulmonary surfactant-adenovirus-mediated gene transfer (2010)
  • 著者名/発表者名: Fukazawa T, Maeda Y, Matsuoka J, Ono T, Mominoki K, Yamatsuji T, Shigemitsu K, Morita I, Murakami I, Tanaka H, Durbin ML, Naomoto Y
  • 雑誌名: Anticancer Res 巻: 30(12) ページ: 4925-4935
• [雑誌論文] Targeting KRAS mutation-bearing lung cancer in vivo by pulmonary surfactant-adenovirus-mediated gene transfer. (2010)
  • 著者名/発表者名: Fukazawa T, Maeda Y, Matsuoka J, Ono T, Mominoki K, Yamatsuji T, Shigemitsu K, Morita I, Murakami I, Tanaka H, Durbin ML, Naomoto Y
  • 雑誌名: Anticancer Res. 巻: 30(12) ページ: 4925-4935
  • 査読あり
• [雑誌論文] Glucocorticoid protects rodent hearts from ischemia/reperfusion injury by activating lipocalin-type prostaglandin D synthase-derived PGD_2 biosynthesis. (2009)
  • 著者名/発表者名: Tokudome S, et al.
  • 雑誌名: J Clin Invest 119(6) ページ: 1477-1488
  • 査読あり
• [雑誌論文] SHP-2 inhibits tyrosine phosphorylation of Cas-L and regulates cell migration. (2009)
  • 著者名/発表者名: Yo, K., et al.
  • 雑誌名: Biochem Biophys Res Commun. 382(1) ページ: 210-214
  • 査読あり
• [雑誌論文] Ligand-based gene expression profiling identifies critical role of glucocorticoid receptor in rat neonatal cardiomyocytes. (2009)
  • 著者名/発表者名: Yoshikawa N, et at
  • 雑誌名: Am J Physiol Endocrinol Metab 296(6)
  • 査読あり
• [学会発表] 骨格筋萎縮研究の新展開 (2011)
  • 著者名/発表者名: 田中廣壽
  • 学会等名: リウマチ膠原病よつやセミナー
  • 発表場所: 東京、ベルサール八重洲(招待講演)
  • 年月日: 2011-08-27
• [学会発表] ゲノムワイドアプローチによるグルココルチコイド作用の解析 (2011)
  • 著者名/発表者名: 田中廣壽
  • 学会等名: CKDと心血管イベントExpert Meeting VI
  • 発表場所: 東京、東京ドームホテル(招待講演)
  • 年月日: 2011-07-08
• [学会発表] 骨格筋量調節の分子基盤 (2011)
  • 著者名/発表者名: 田中廣壽
  • 学会等名: 第7回核内レセプター創薬研究会
  • 発表場所: 東京、霞ヶ関ナレッジスクエア(招待講演)
  • 年月日: 2011-06-16
• [学会発表] ステロイド2010-新薬開発と副作用克服に向けて (2010)
  • 著者名/発表者名: 田中廣壽
  • 学会等名: 中部リウマチ学会総会
  • 発表場所: ANAクラウンプラザホテル新潟
  • 年月日: 2010-09-04
• [学会発表] 特別講演:ステロイド2010-新薬開発と副作用克服に向けて (2010)
  • 著者名/発表者名: 田中廣壽
  • 学会等名: 中部リウマチ学会総会
  • 発表場所: ANAクラウンプラザホテル新潟
  • 年月日: 2010-09-04
• [学会発表] (2009)
  • 著者名/発表者名: 田中廣壽
  • 学会等名: 第28回関東腎研究会
  • 発表場所: 関東倶楽部、東京
  • 年月日: 2009-07-04
• [学会発表] グルココルチコイドの新しい役割 (2009)
  • 著者名/発表者名: 田中廣壽
  • 学会等名: 第28回関東腎研究会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2009-07-04
• [備考]
  • URL: http://www.h.ims.u-tokyo.ac.jp/gairai/depts-03.html
• [備考]
  • URL: http://www.u-tokyo.ac.jp/public/public01_230202_j.html
• [備考]
  • URL: http://www.ims.u-tokyo.ac.jp/imsut/jp/research/papers/post_27.php