自己免疫性骨髄不全発症の引き金となる自己抗原の同定

• 研究課題/領域番号: 21390291
• 研究種目: 基盤研究(B)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 血液内科学
• 研究機関: 金沢大学
• 研究代表者: 中尾 眞二 金沢大学, 医学系, 教授 (70217660)
• 連携研究者: 山崎 宏人 金沢大学, 大学病院, 講師 (50361994) ; 近藤 恭夫 金沢大学, 大学病院, 助教 (10322116) ; 石山 謙 金沢大学, 医学系, 協力研究員 (60377380) ; 高松 博幸 金沢大学, 医学系, 助教 (70401932)
• 研究期間 (年度): 2009 – 2011
• 研究課題ステータス: 完了 (2011年度)
• 配分額: 18,070千円 (直接経費: 13,900千円、間接経費: 4,170千円); 2011年度: 4,290千円 (直接経費: 3,300千円、間接経費: 990千円); 2010年度: 5,200千円 (直接経費: 4,000千円、間接経費: 1,200千円); 2009年度: 8,580千円 (直接経費: 6,600千円、間接経費: 1,980千円)
• キーワード: 再生不良性貧血 / 6pUPD / HLA / 細胞傷害性T細胞 / 自己抗原 / GPIアンカー膜蛋白 / PNH / TGF-β / CD109 / 骨髄不全 / 自己抗体 / PNH型血球 / GPI-アンカー膜蛋白 / 13q- / RB遺伝子

研究概要

再生不良性貧血(再不貧)患者のゲノム解析により、HLA遺伝子領域を含む第6染色体短腕のuniparental disomy(6pUPD)のため片側のHLA発現を欠失した白血球が、再不貧全体の13%に検出されることを見出した。この6pUPDによって失われるHLAハプロタイプにはHLA-A^* 02 : 01, A^* 02 : 06, A^* 31 : 01, and B^* 40 : 02の4種類のクラスIアレルが高頻度に含まれており、これらは再不貧の疾患感受性にも関与していた。再不貧は、これらのHLA分子によって提示される自己抗原に特異的な細胞傷害性T細胞が、造血幹細胞を攻撃することによって発症することが示唆された。

研究成果

• [雑誌論文] Aplastic anemia successfully treated with rituximab : the possible role of aplastic anemia-associated autoantibodies as a marker for response (2011)
  • 著者名/発表者名: Takamatsu, H., Yagasaki, H., Takahashi, Y., Hama, A., Saikawa, Y., Yachie, A., Koizumi, S., Kojima, S., N akao, S.
  • 雑誌名: Eur J Haematol 巻: 86 ページ: 541-545
  • NAID: 120003141908
  • 査読あり
• [雑誌論文] Frequent loss of HLA alleles associated with copy number-neutral 6pLOH in acquired aplastic anemia (2011)
  • 著者名/発表者名: Katagiri, T., Sato-Otsubo, A., Kashiwase, K., Morishima, S., Sato, Y., Mori, Y., Kato, M., Sanada, M., Morishima, Y., Hosokawa, K., Sasaki, Y., Ohtake, S., Ogawa, S., Nakao, S.
  • 雑誌名: Blood 巻: 118 ページ: 6601-6609
  • NAID: 120003752541
  • 査読あり
• [雑誌論文] An Epstein-Barr virus-associated leukemic lymphoma in a patient treated with rabbit antithymocyte globulin and cyclosporine for hepatitis-associated aplastic anemia (2011)
  • 著者名/発表者名: Ohata, K., Iwaki, N., Kotani, T., Kondo, Y., Yamazaki, H., Nakao, S.
  • 雑誌名: Acta Haematol 巻: 127 ページ: 96-99
  • NAID: 120003752533
  • 査読あり
• [雑誌論文] Aplastic anemia successfully treated with rituximab : The possible role of aplastic anemia-associated autoantibodies as a marker for response (2011)
  • 著者名/発表者名: Takamatsu, H., Yagasaki, H., Takahashi, Y., Hama, A., Saikawa, Y., Yachie, A., Koizumi, S., Kojima, S., Nakao, S.
  • 雑誌名: Eur J Haematol 巻: 86 ページ: 541-5
  • NAID: 120003141908
  • 査読あり
• [雑誌論文] GPI-anch ored protein-deficient T cells in patients with aplastic anemia and low-risk myelodysplastic syndrome : implications for the immunopathophysiology of bone marrow failure (2011)
  • 著者名/発表者名: Katagiri, T., Qi, Z., Ohtake, S., Nakao, S.
  • 雑誌名: Eur J Haematol 巻: 86 ページ: 226-36
  • 査読あり
• [雑誌論文] Autoantibodies specific to hnRNP K : a new diagnostic marker for immune pathophysiology in aplastic anemia (2010)
  • 著者名/発表者名: Qi, Z., Takamatsu, H., Espinoza, J, L., Lu, X., Sugimori, N., Yamazaki, H., Okawa, K., Nakao, S.
  • 雑誌名: Ann Hematol 巻: 89 ページ: 1255-63
  • 査読あり
• [雑誌論文] Autoantibodies specific to hnRNP K : a new diagnostic marker for immune pathophysiology in aplastic anemia. (2010)
  • 著者名/発表者名: Qi Z, Takamatsu H, Esninoza JL, et al.
  • 雑誌名: Ann Hematol 巻: 89 ページ: 1255-1263
  • 査読あり
• [雑誌論文] GPI-anchored protein-deficient T cells in patients with aplastic anemia and low-risk myelodysplastic syndrome : implications for the immunopat hophysiology of bone marrow failure. (2010)
  • 著者名/発表者名: Katagiri T, Qi Z, Ohtake S, et al.
  • 雑誌名: Eur J Haematol 巻: 86 ページ: 226-236
  • 査読あり
• [雑誌論文] Aplastic anemia successfully treated with rituximab : The possible role of aplastic anemia-associated autoantibodies as a marker for response. (2010)
  • 著者名/発表者名: Takamatsu H, Yagasaki H, Taka hashi Y, et al.
  • 雑誌名: Eur J Haematol 巻: (In press)
  • NAID: 120003141908
  • 査読あり
• [雑誌論文] Anti-moesin antibodies in the serum of patients with aplastic anemia stimulate peripheral blood mononuclear cells to secrete TNF-alpha and IFN-gamma (2009)
  • 著者名/発表者名: Takamatsu, H., Espinoza, J, L., Lu, X., Qi, Z., Okawa, K., Nakao, S.
  • 雑誌名: J Immunol 巻: 182 ページ: 703-710
  • 査読あり
• [雑誌論文] Anti-moesin antibodies derived from patients with aplastic anemia stimulate monocytic cells to secrete TNF-alpha through an ERK1/2-dependent pathway (2009)
  • 著者名/発表者名: Espinoza, J, L., Takamatsu, H., Lu, X., Qi, Z., Nakao, S.
  • 雑誌名: Int Immunol 巻: 21 ページ: 913-923
  • 査読あり
• [雑誌論文] Origin and fate of blood cells deficient in glycosylphosphatidylinositol-anchored protein among patients with bone marrow failure (2009)
  • 著者名/発表者名: Sugimori, C., Mochizuki, K., Qi, Z., Sugimori, N., Ishiyama, K., Kondo, Y., Yamazaki, H., Takami, A., Okumura, H., Nakao, S.
  • 雑誌名: Br J Haematol 巻: 147 ページ: 102-112
  • 査読あり
• [雑誌論文] Origin and fate of blood cells deficient in glycosylphosphatidylino sitol-anchored protein among patients with bone marrow failure. (2009)
  • 著者名/発表者名: Sugimori C, Mochizuki K, Qi Z, Sugimori N, Ishiyama K, Kondo Y, Yamazaki H, Takami A, Okumura H, Nakao S
  • 雑誌名: Br J Haematol 147 ページ: 102-112
  • 査読あり
• [雑誌論文] Anti-moesin antibodies derived from patients with aplastic anemia stimulate monocytic cells to secrete TNF-alpha through an ERK1/2-dependent pathway. (2009)
  • 著者名/発表者名: Espinoza JL, Takamatsu H, Lu X, Qi Z, Nakao S
  • 雑誌名: Int Immunol 21 ページ: 913-923
  • 査読あり
• [雑誌論文] Anti-moesin antibodies in the serum of patients with aplastic anemia stimulate peripheral blood mononuclear cells to secrete TN F-alpha and IFN-gamma. (2009)
  • 著者名/発表者名: Takamatsu H, Espinoza JL, Lu X, Qi Z, Okawa K, Nakao S
  • 雑誌名: J Immunol 182 ページ: 703-710
  • 査読あり
• [学会発表] Bone marrow failure with 13q deletion : A distinct clinicopathological entity with immune pathophysiology (2011)
  • 著者名/発表者名: Hosokawa, K., Katagir, T., Sugimori, N., Ishiyama, K., Sasaki, Y., Seiki, Y., Sato-Otsubo, A., Sanad a, M., MD, Ogawa, S., Nakao, S.
  • 学会等名: The American Society of Hematology 53rd Annual Meeting
  • 発表場所: San Diego Convention Center(California, USA.)
  • 年月日: 2011-12-12
• [学会発表] Bone marrow failure with 13q deletion : A distinct clinicopat hological entity with immune pathophysiology (2011)
  • 著者名/発表者名: Kohei Hosokawa, Takamasa Katagir, Naomi Sugimori, Ken Ishiyama, Yumi Sasaki, Yu Seiki, Aiko Sato-Otsubo, Masashi Sanada, MD, Seishi Ogawa, Shinji Nakao
  • 学会等名: The American Society of Hematology 53rd Annual Meeting
  • 発表場所: San Diego Convention Center, California, USA
  • 年月日: 2011-12-12
• [学会発表] A Functional variation in the NKG2D gene regulates NKG2D receptor expression and is associated with better transplant outcomes after fully-HLA-macthed unrelated bone marrow transplantation (2010)
  • 著者名/発表者名: J, Luis, Espinoza., Takami, A., Yoshioka, K., Nakata, K., Nakao, S.
  • 学会等名: The American Society of Hematology 52th Annual Meeting
  • 発表場所: ORANGECOUNTY CONVENTION CENTER(USA)
  • 年月日: 2010-12-06
• [学会発表] Immunologically-Selected Hematopoiesis Caused by HLA Allelic Loss In Patients with Aplastic Anemia (2010)
  • 著者名/発表者名: Katagiri, T., Matsubara, A., Kashiwase, K., Kato, M., Morishima, Y., Hosokawa, K., Ohtake, S., Ogawa, S., Nakao, S.
  • 学会等名: The American Society of Hematology 52th Annual Meeting
  • 発表場所: ORANGE COUNTY CONVENTION CENTER(USA)
  • 年月日: 2010-12-06
• [学会発表] Immunologically-Selected Hematopoiesis Caused by HLA Allelic Loss In Patients with Aplastic Anemia. (2010)
  • 著者名/発表者名: Katagiri T, Matsubara A, Kashiwase K, Kato M, Morishima Y, Hosokaw a K, Ohtake S, Ogawa S, Nakao S
  • 学会等名: 第52回米国血液学会
  • 発表場所: アメリカ/ORANGE COUNTY CO INVENTION CENTER
  • 年月日: 2010-12-06
• [学会発表] A Functional variation in the NKG2D gene regulates NKG2D receptor expression and is associated with better transplant outcomes after fully-HLA-macthed un related bone marrow transplantation. (2010)
  • 著者名/発表者名: J.Luis Espinoza, Takami A, Yoshiok a K, Nakata K, Nakao S
  • 学会等名: 第52回米国面血液学会
  • 発表場所: アメリカ/ORANGE COUNTY CONVENTION CENTERS
  • 年月日: 2010-12-06
• [学会発表] GPI-AP deficient cells detected exclusively in T cells in patients with aplastic anemia : Evidence against an escape mechanism for the initial proliferation of PIGA mutant hematopoietic stem cells (2009)
  • 著者名/発表者名: Katagiri, T., Qi, Z., Seiki, Y., Sugimori, N., Espinoza, J, L., Takami, A., Ohtake, S., Nakao, S.
  • 学会等名: The American Society of Hematology 51th Annual Meeting
  • 発表場所: Ernest N. Morial Convention Center.(New Orleans, LA America.)
  • 年月日: 2009-12-09
• [学会発表] GPI-AP deficient cells detected exclusively in T cells in patients with aplastic anemia : Evidence against an escape mechanism for the initia 1 proliferation of PIGA mutant hematopoietic stem cells (2009)
  • 著者名/発表者名: Takamasa K, Qi Z, Seiki Y, Sugimori N, Espinoza JL, Takami A, Ohtake S, Nakao S
  • 学会等名: The American Society of Hematology 51th Annual Meeting
  • 発表場所: Ernest N.Morial Convention Center New Orleans, LA America
  • 年月日: 2009-12-09
• [産業財産権] PNH型白血球の検出方法 (2010)
  • 発明者名: 中尾眞二、杉盛千春、片桐孝和、清木ゆう、杉森尚美、山崎宏人、細川晃平
  • 権利者名: 中尾眞二、杉盛千春、片桐孝和、清木ゆう、杉森尚美、山崎宏人、細川晃平
  • 出願年月日: 2010-12-10