ゲノム情報を基盤としたアレルギー病態の理解と新規治療戦略

• 研究課題/領域番号: 21390302
• 研究種目: 基盤研究(B)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 膠原病・アレルギー内科学
• 研究機関: 東京理科大学
• 研究代表者: 久保 允人 東京理科大学, 生命科学研究所, 教授 (40277281)
• 研究期間 (年度): 2009 – 2011
• 研究課題ステータス: 完了 (2011年度)
• 配分額: 17,810千円 (直接経費: 13,700千円、間接経費: 4,110千円); 2011年度: 5,200千円 (直接経費: 4,000千円、間接経費: 1,200千円); 2010年度: 5,980千円 (直接経費: 4,600千円、間接経費: 1,380千円); 2009年度: 6,630千円 (直接経費: 5,100千円、間接経費: 1,530千円)
• キーワード: 免疫学 / アレルギー・ぜんそく / IL-4 / Th1/Th2 / 転写制御 / I型アレルギー反応 / エンハンサー / サイレンサー / Th1 / Th2 / I型アレルギー反

研究概要

Th2サイトカイン遺伝子クラスター内には良く配列が保存された非翻訳領域が点在し、これら領域はDNaseIに対して高感受性であることから、DNasel高感受性(HS)領域と呼ばれている。クロマチンレベルでのエピジェネテックな解析より、これら領域はTh2サイトカインの転写を包括的に制御する働きを持つことが想定されている。本研究では、Th2において中心的役割を持つIL-4遺伝子に着目し、IL-4遺伝子ないに存在するそれぞれの制御領域が持つ生理学的意味を明らかにすること、そしてこれまで想定されてきたTh2サイトカイン(IL-4, IL-5, IL-13など)の包括的制御の存在の解析を目的とする。マウスゲノムからこれらHS領域をそれぞれ欠失させた遺伝子改変マウスを作製した。この解痛からIL-4とIL-13の遺伝子は、遺伝子発現を制御する遺伝子配列として知られるHS2とCGREがそれぞれ存在することを見いだした。これら領域にはGATA-3に対する結合配列が存在することから、これら領域に対するGATA-3の結合と遺伝子発現活性の指標であるヒストンのアセチル化について、時空間的な解析を行ったところ、HS2あるいはCGREを欠失したマウスのゲノムでは、それぞれIL-4あるいはIL-13遺伝子座におけるGATA-3の結合が見られず、同時にヒストンのアセチル化も起こさないことが観察された。このことから、GATA-3はHS2あるいはCGRE領域に結合することによりIL-4、IL-13遺伝子の発現をそれぞれ独立に制御していることが明らかにされた。これまで、みられてきたTh2サイトカインの包括的制御はその結果をとらえたものと考えられる。
また、この発見はGATA-3によるサイトカイン遺伝子の発現制御が、私たちの体に備わったアレルギーを発症するメカニズムの本質であることを示したとともに、抗原刺激の役割についても、新たな視点を与えた。すなわち、アレルギーを引き起こす抗原がナイーブT細胞を剰激することで、ナイーブT細胞内のIL-4とIL-13の遺伝子上のクロマチン構造を変化させることにより、GATA-3が標的となる遺伝子配列に結合しやすい状況を作り出すのがその役割であることを証明することになった。

研究成果

• [雑誌論文] Role of mast cells in allergic airway response and IgE response (2012)
  • 著者名/発表者名: Sawaguchi, M., Kubo, M.
  • 雑誌名: J. Immunol 巻: 188(4) ページ: 1809-1818
• [雑誌論文] The 3' Enhancer CNS2 Is a Critical Regulator of Interleukin-4-Mediated Humoral Immunity in Follicular Helper T Cells (2012)
  • 著者名/発表者名: Harada, Y., Kubo, M
  • 雑誌名: Immunity 巻: 36(2) ページ: 188-200
• [雑誌論文] Development and Function of Invariant Natural Killer T cells Producing TH2-and TH17-cytokines (2012)
  • 著者名/発表者名: Watarai, H., Kubo, M., Taniguchi, M.
  • 雑誌名: Plos Biology 巻: 10(2)
• [雑誌論文] Commensal bacterial. derived signals regulate basophil hematopoiesis and allergic inflammation (2012)
  • 著者名/発表者名: Hill, D., A., Kubo, M, Artis, D.
  • 雑誌名: Nature Medicine 巻: 18(4) ページ: 538-46
• [雑誌論文] T Cell Treatment with Small-interfering RNA for SOCS3 Modulates Allergic Airway Responses in a Murine Model of Asthma (2011)
  • 著者名/発表者名: Moriwaki, A., Kubo, M. and Yoichi Nakanishi, Y.
  • 雑誌名: Am. J. Respir 巻: Vol.44 ページ: 448-455
• [雑誌論文] The enhancer HS2 critically regulates GATA-3-mediated Il4 transcription in T_H2 cells (2011)
  • 著者名/発表者名: Tanaka, S., Kubo, M.
  • 雑誌名: Nature Immunology 巻: 12, No.1 ページ: 77-85
• [雑誌論文] Effects of a Janus kinase inhibitor, pyridone 6, on airway responses in a murine model of asthma (2011)
  • 著者名/発表者名: Matsunaga, Y., Kubo, M., Nakanishi, Y.
  • 雑誌名: Biochemical and Biophysical Research Communications 巻: 404 ページ: 261-267
• [雑誌論文] Induction and maintenance of IL-4 expression is regulated differently by the 3' enhancer CNS-2 in CD4 T cells (2011)
  • 著者名/発表者名: Sofi, M. H., Kubo, M., Chang, C-H.
  • 雑誌名: J. Immunol 巻: 186(5) ページ: 2792-9
• [雑誌論文] The transcription factor E4BP4 regulates the production of IL-10 and IL-13 in CD4^+T cells (2011)
  • 著者名/発表者名: Motomura, Y., Kubo, M.
  • 雑誌名: Nature Immunology 巻: 12, No.5 ページ: 450-459
• [雑誌論文] TSLP promotes IL-3-independent basophil hematopoiesis and type 2 inflammation (2011)
  • 著者名/発表者名: Siracusa, M. C., Kubo, M., C Artis, D.
  • 雑誌名: Nature 巻: 477(7363) ページ: 229-233
• [雑誌論文] Mast cells interact with skin dendritic cells to establish contact hypersensitivity (2011)
  • 著者名/発表者名: Otsuka, A., Kubo, M., Kabashima, K.
  • 雑誌名: Plos One 巻: 6(9)
• [雑誌論文] Coreceptor imprinting : The Cd8 gene locus programs any CD4/CD8 coreceptor protein it encodes to promote the cytotoxic lineage fate (2011)
  • 著者名/発表者名: Adoro, S. Kubo, M., Singer, A.
  • 雑誌名: EMBO J 巻: 31(2) ページ: 366-77
• [雑誌論文] Coreceptor imprinting : The Cd8 gene locus programs any CD4/CD8 coreoeptor protein it encodesto promote the cytotoxio lineage fate (2011)
  • 著者名/発表者名: Adoro, S.Erman, B., Alag, A., Van Laethem, F., Park, J-H., McCaughtry, T., Wang, L., Grinberg, A., Kubo, M., Bosselut, R., Love, P., Singer, A.
  • 雑誌名: EMBO J. 巻: 31(2) ページ: 366-77
  • 査読あり
• [雑誌論文] Mast cells interact with skin dendritic cells to establish contact hypersensitivity (2011)
  • 著者名/発表者名: Otsuka, A., Kubo, M., Honda, T., Egawa, G., Nakajima, S., Tanizaki, H., Kim, Bsuoka, S., Nakae, S., Watanabe, T., Miyachi, Y., andKabashima, K.
  • 雑誌名: Plos One 巻: 6(9)
  • 査読あり
• [雑誌論文] The transcription factor E4BP4 regulates the production of IL-10 and IL-13 in CD4+ T cells (2011)
  • 著者名/発表者名: Motomura, Y., Kitamura, H., Hijikata, A., Matsunaga, Y., Matsumoto, K., Inoue, AtarashiK., H, Hori. S., Watarai, H., Taniguchi M.
  • 雑誌名: Nature Immunology 巻: 12(5) ページ: 450-459
  • 査読あり
• [雑誌論文] The enhancer HS2 critically regulates GATA-3-mediated 114 transcription in T_H2 cells. (2011)
  • 著者名/発表者名: Tanaka, S., Motomura, Y., Suzuki, Y., Yagi, R., Inoue, H., Miyatake, S., Kubo, M.
  • 雑誌名: Nature Immunology 巻: 12(1) ページ: 77-85
  • 査読あり
• [雑誌論文] Induction and maintenance of IL-4 expression is regulated differently by the 3'enhancer CNS-2 in CD4 T cells. (2011)
  • 著者名/発表者名: Sofi, M.H., Qiao Y., Ansel, K.M., Kubo, M., Chang, C-H.
  • 雑誌名: J.Immunol. 巻: 186(5) ページ: 2792-9
  • 査読あり
• [雑誌論文] The transcription factor E4BP4 regulates the production of IL-10 and IL-13 in CD4(+) T cells (2011)
  • 著者名/発表者名: Motomura, Y., Kitamura, H., Hijikata, A., Matsunaga, Y. Matsumoto, K., Inoue, Atarashi K., H, Hori.S., Watarai, H., Taniguchi M., Kubo, M.
  • 雑誌名: Nature Immunology 巻: (Epub ahead of print)
  • 査読あり
• [雑誌論文] Signaling by intrathymic cytokines, not T cell receptors, specifies CD8-lineage choice and promotes differentiation of cytotoxic-lineage T cells (2010)
  • 著者名/発表者名: Park, JH., Kubo, M.
  • 雑誌名: Nature Immunology 巻: 11(3) ページ: 257-265
• [雑誌論文] Lothar Hennighausen, Lionel Feigenbaum, and Alfred Singer : Signaling by intrathymic cytokines, not T cell receptors, specifies CD8-lineage choice and promotes differentiation of cytotoxic-lineage T cells. (2010)
  • 著者名/発表者名: Jung-Hyun Park, Stanley Adoro, Terry Guinter, Batu Erman, Amala Alag, Marta Catalfamo, Yongzhi Cui, Philip J.Lucas, Ronald E.Gress, Kubo, M
  • 雑誌名: Nature Immunology 巻: 11(3) ページ: 257-264
  • 査読あり
• [雑誌論文] T Cell Treatment with Small-interfering RNA for SOCS3 Modulates Allergic Airway Responses in a Murine Model of Asthma. (2010)
  • 著者名/発表者名: Moriwaki, A., Hiromasa Inoue H., Nakano, T., Matsuno, Y., Matsumoto, T., Fukuyama, S., Kan-o, K., Matsumoto, K., Tsuda, M., Yoshimura, A., Kubo, M., Yoichi Nakanishi, Y.
  • 雑誌名: Am.J.Respir.Cell Mol.Biol 巻: 44(4) ページ: 448-455
  • 査読あり
• [雑誌論文] Lothar Hennighausen, Lionel Feigenbaum, and Alfred Singer : Signaling by intrathymic cytokines, not T cell receptors, specifies CD8-lineage choice and promotes differentiation of cytotoxic-line age T cells (2010)
  • 著者名/発表者名: Jung-Hyun Park, Stanley Adoro, Terry Guinter, Batu Erman, Amala Alag, Marta Catalfamo, Yongzhi Cui, Philip J.Lucas, Ronald E.Gress, Kubo, M
  • 雑誌名: Nature Immunology 11(3) ページ: 257-264
  • 査読あり
• [雑誌論文] Natural Occurring 11-17 producing T cells regulate the initial phase of neutrophil mediated airway responses (2009)
  • 著者名/発表者名: Tanaka, S., Yoshimoto, T., Naka, T., Nakae S., Iwakura Y., Cua, D., Kubo, M.
  • 雑誌名: J.Immunol. 183(11) ページ: 7523-7530
  • 査読あり
• [雑誌論文] Forced expression of suppressor of cytokine signaling 3 in T cells protects the development of concanavalin A-induced hepatitis in mice (2009)
  • 著者名/発表者名: Soichiro Fushimi, Tetsuya Ogino, Junko Hara, Tomohiro Takahata, Hiroshi Wakabayashi, Haruyuki Watanabe, Yasuharu Arashima, Kubo, M., Matsukawa, A.
  • 雑誌名: Clinical Immunol 133(3) ページ: 437-446
  • 査読あり
• [雑誌論文] Pulmonary suppressor of cytokine signalling(SOCS)-1 induced by IL-13 as regulates allergic asthma (2009)
  • 著者名/発表者名: Fukuyama, S., Nakano, T., Matsumoto, T., Oliver, B.G.G., Burgess, J., Moriwaki, A., Tanaka, K., Kubo, M., Hoshino, T., Tanaka, H., McKenzie, A.N.J.Matsumoto, K., Aizawa, H., Nakanishi, Y., Yoshimura, A., Black, J.L., Inoue, H
  • 雑誌名: Am.J.Respiratory and Critical Care Med. 179(11) ページ: 992-998
  • 査読あり
• [雑誌論文] MINA53, an II4 co-repressor controlling Th2-bias (2009)
  • 著者名/発表者名: Okamoto, M., Van Stry, M., Chung, L., Koyanagi, M., Sun, X., Suzuki, Y., Ohara, O., Kitamura, H., Hijikata, A., Kubo, W., M., Bix
  • 雑誌名: Nature Immunology 10,8 ページ: 872-879
  • 査読あり
• [学会発表] アレルギーにおける白血球・リンパ球の役割 (2012)
  • 学会等名: 第7回鹿児島呼吸器セミナー
  • 発表場所: 鹿児島大学鹿児島
  • 年月日: 2012-03-27
• [学会発表] Th2アジュバンドの現状 (2012)
  • 学会等名: 第81回日本寄生虫学会大会シンポジウム3
  • 発表場所: 兵庫医科大学兵庫
  • 年月日: 2012-03-23
• [学会発表] Regulation of IL-4 mediated humoral immunity by Follicular helper T cells (2012)
  • 学会等名: IFReC seminar
  • 発表場所: Osaka
  • 年月日: 2012-02-24
• [学会発表] Regulation of IL-4 mediated humoral immunity by Follicular helper T cell (2012)
  • 著者名/発表者名: 久保允人
  • 学会等名: IFReC seminar
  • 発表場所: 大阪(招待講演)
  • 年月日: 2012-02-24
• [学会発表] Regulation of IL-4 mediated humoral immunity by Follicular helper T cell (2012)
  • 著者名/発表者名: 久保允人
  • 学会等名: The 4th RCAI-LIAI Workshop
  • 発表場所: La Jolla CA USA(招待講演)
  • 年月日: 2012-02-07
• [学会発表] Regulation of IL-4 mediated humoral immunity by Follicular helper T cells (2012)
  • 学会等名: The 4^<th> RCAI-LIAI Workshop
  • 発表場所: La Jolla CA USA
• [学会発表] Epigenetic regulation of anti-inflammatory cytokine by clock regulator, E4BP4/NFIL-3 (2011)
  • 学会等名: The 34^<th> Annual Meeting of the Molecular Biology Society of Japan
  • 発表場所: Yokohama
  • 年月日: 2011-12-14
• [学会発表] Regulation of IL-4 mediated humoral immunity by Follicular helper T cells (2011)
  • 学会等名: 6^<th> Chiba University Global COE Symposium
  • 発表場所: Chiba
  • 年月日: 2011-11-30
• [学会発表] Epigenetic regulation of anti-inflammatory cytokine by clock regulator, E4BP4/NFIL-3 (2011)
  • 著者名/発表者名: 久保允人
  • 学会等名: The 34th Annual Meeting of the Molecular Biology Society of Japan
  • 発表場所: 千葉(招待講演)
  • 年月日: 2011-11-30
• [学会発表] Lineage-specific enhancer is responsible for expression of Il4 and Il13 genes in mast cells and basophils (2011)
  • 著者名/発表者名: Yasutaka Motomura, Shinya Tanaka, Masato Kubo
  • 学会等名: 第40回日本免疫学会学術集会
  • 発表場所: 幕張
  • 年月日: 2011-11-29
• [学会発表] The role of β-catenin signaling in Th17 celldifferentiation (2011)
  • 著者名/発表者名: Matsui Akiko, Sato Yayoi, Suzuki Shinobu, Encinas Jeffrey, Asahara Hiroshi, Yoshida Hideyuki, Yoshimura Akihiko, Yamashita Masakatsu, Kubo Masato
  • 学会等名: 第40回日本免疫学会学術集会
  • 発表場所: 幕張
  • 年月日: 2011-11-28
• [学会発表] The IL-4 enhancer CNS-2 is critical for Follicular helper T(TFH) cell function and immunoglobulin G1 class switching (2011)
  • 著者名/発表者名: Yohsuke Harada, Yasuyo Harada, Yusuke Yamakita, Masato Kubo
  • 学会等名: 第40回日本免疫学会学術集会
  • 発表場所: 幕張
  • 年月日: 2011-11-27
• [学会発表] The IL-4 enhancer CNS-2 is critical for Follicular helper T (TFH) cell function and immunoglobulinG1 class switching (2011)
  • 著者名/発表者名: Yohsuke Harada, Yasuyo Harada, Yusuke Yamakita, Masato Kubo
  • 学会等名: 第40回日本免疫学会学術集会
  • 発表場所: 幕張
  • 年月日: 2011-11-27
• [学会発表] Novel Approaches For Infectious Disease Research "Regulation of IL-4 mediated natural antibody in peyer's Patch" (2011)
  • 発表場所: Yokohama
  • 年月日: 2011-10-21
• [学会発表] Regulation of IL-4 mediated natural antibody in peyer's Patch (2011)
  • 著者名/発表者名: 久保允人
  • 学会等名: Novel Approaches For Infectious Disease Research
  • 発表場所: 横浜(招待講演)
  • 年月日: 2011-10-21
• [学会発表] 「サイトカイン研究の最新の進捗:創薬標的を求めて」ヘルパーT細胞の分化メカニズムとサイトカインの可塑的発現 (2011)
  • 学会等名: 東京大学医科学研究所発生工学第88回定例会
  • 発表場所: 東京大学医科学研究所東京
  • 年月日: 2011-09-28
• [学会発表] ヘルパーT細胞の分化メカニズムとサイトカインの可塑的発現 (2011)
  • 著者名/発表者名: 久保允人
  • 学会等名: 東京大学医科学研究所発生工学第88回定例会
  • 発表場所: 東京(招待講演)
  • 年月日: 2011-09-28
• [学会発表] (2011)
  • 学会等名: RIKEN RCAI-CGM Joint Meeting
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 2011-08-26
• [学会発表] Th17細胞におけるWnt/β-cateninシグナルの役割 (2011)
  • 著者名/発表者名: 松井明子、佐藤弥生、鈴木忍、Jeffrey Encinas、浅原弘嗣、吉村昭彦、山下政克、久保允人
  • 学会等名: 第21回京都T細胞会議
  • 発表場所: 京都
  • 年月日: 2011-06-11
• [学会発表] The IL-4 enhancer CNS-2 is critical for Follicular helper T (TFH) cell function and immunoglobulinG1 class switching (2011)
  • 著者名/発表者名: Yohsuke Harada, Yasuyo Harada, Yusuke Yamashita, Masato Kubo
  • 学会等名: 第21回京都T細胞会議
  • 発表場所: 京都
  • 年月日: 2011-06-11
• [学会発表] 転写因子E4BP4によるCD4+T細胞におけるIL-10発現制御細胞 (2011)
  • 著者名/発表者名: 本村泰隆、北村浩、土方敦司、松永悠子、松本幸一郎、井上博雅、新幸二、堀昌平、渡会浩次、Jinfang Zhu、谷口克、久保允人
  • 学会等名: 第21回京都T細胞会議
  • 発表場所: 京都
  • 年月日: 2011-06-11
• [学会発表] 「マスト細胞・好塩基球欠損マウスを用いたアレルギー疾患の病態解明」マスト細胞・好塩基球欠損マウスシステムの構築とサイトカイン産生能 (2011)
  • 学会等名: 第61回日本アレルギー学会シンポジウム13
  • 発表場所: 東京
• [学会発表] 転写因子GATA-3によるヘルパーT細胞の運命決定メカニズム (2010)
  • 著者名/発表者名: 久保允人.
  • 学会等名: 長崎大学大学院感染免疫学講座免疫機能制御学分野大学院セミナー
  • 発表場所: 長崎大学大学院ポンペ会館(長崎)
  • 年月日: 2010-11-19
• [学会発表] サイトカイン抑制シグナル分子SOCSによる皮膚の恒常性制御と乾癬 (2010)
  • 学会等名: 第25回日本乾癬学会学術大会
  • 発表場所: 宇部全日空ホテル 宇部
  • 年月日: 2010-09-03
• [学会発表] サイトカイン抑制シグナル分子SOCSによる皮膚の恒常性制御と乾癬 (2010)
  • 著者名/発表者名: 久保允人
  • 学会等名: 第25回日本乾癬学会学術大会
  • 発表場所: 宇部全日空ホテル(宇部)
  • 年月日: 2010-09-03
• [学会発表] Il4 Intronic enhancer HS2 is critical element regulating the GATA-3 mediated type 2 helper T cell development (2010)
  • 著者名/発表者名: Kubo M, Motomura Y, Tanaka S, Suzuki Y, Inoue H, Miyatake s
  • 学会等名: 14^<th> International Congress of Immunology
  • 発表場所: Kobe
• [学会発表] TGF-β1 inhibits Th2 cytokine expression through epigenetic modification of cytokine locus independent on Foxp3 (2010)
  • 著者名/発表者名: Ishida M, Ohno S, Kubo M
  • 学会等名: 14^<th> International Congress of Immunology
  • 発表場所: Kobe
• [学会発表] Basophils and mast cells differently regulate allergic response ; in vivo demonstration by diphtheria toxin based deletion system (2010)
  • 著者名/発表者名: Sawaguchi M, Tanaka S, Mukai K, Ishiwata K, Oboki K, Nakae S, Kambayashi T, Watanabe N, Karasuyama H, Kubo M
  • 学会等名: 14^<th> International Congress of Immunology
  • 発表場所: Kobe
• [学会発表] IL-6-STAT3 axis in keratinocyte is involved in initiation of psoriatic like skin inflammation in keratinocyte-specific SOCS3 deficient mice (2010)
  • 著者名/発表者名: Uto-Konomi A, Suzuki S, Yoshimura A, Cua D, Kubo M
  • 学会等名: 14^<th> International Congress of Immunology
  • 発表場所: Kobe
• [学会発表] INSERM/Pasteur-RIKEN joint Workshop "Frontier in Immunology-from basic to clinics" IL-6-STAT3-SOCS3 form a homeostatic circuit (2010)
  • 学会等名: STAT3 and SOCS3 independently regulate allergic and psoriatic skin inflammation
  • 発表場所: Yokohama
• [学会発表] 114 Intronic enhancer HS2 is critical element regulating the GATA-3mediated type 2 helper T cell (2010)
  • 著者名/発表者名: 久保允人
  • 学会等名: 第14回国際免疫学会議
  • 発表場所: 神戸国際展示場神戸ポートピアホテル神戸)
• [学会発表] Update on the National Genomic Projects for allergic diseases in Japan Japanese Society of Allergology, "Immuno-epigenetics of allergic diseases" (2009)
  • 著者名/発表者名: Masato Kubo
  • 学会等名: World Allergy Congress Argentina 2009
  • 発表場所: Buenos Aires
  • 年月日: 2009-12-08
• [学会発表] Runx/CBF-β is a critical gatekeeper that directs the Th1 and Th17 differentiation (2009)
  • 著者名/発表者名: Masato Kubo
  • 学会等名: International Workshop of Kyoto T cell Conference 2009
  • 発表場所: Kyoto
• [産業財産権] アトピー性皮膚炎の発症予測診断方法 (2010)
  • 発明者名: 吉田尚弘、安田琢和、若菜茂晴、久保允人
  • 権利者名: 吉田尚弘、安田琢和、若菜茂晴、久保允人
  • 出願年月日: 2010-09-16