細胞工学的手法によるCINCA症候群の病態の解明それに基づく治療法の開発

• 研究課題/領域番号: 21390310
• 研究種目: 基盤研究(B)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 小児科学
• 研究機関: 京都大学
• 研究代表者: 西小森 隆太 京都大学, 医学研究科, 准教授 (70359800)
• 研究分担者: 平家 俊男 京都大学, 医学研究科, 教授 (90190173)
• 連携研究者: 小原 收 かずさDNA研究所, ヒトゲノム究部 (20370926) ; 神戸 直智 千葉大学, 医学研究院, 准教授 (50335254)
• 研究期間 (年度): 2009 – 2011
• 研究課題ステータス: 完了 (2011年度)
• 配分額: 17,810千円 (直接経費: 13,700千円、間接経費: 4,110千円); 2011年度: 5,590千円 (直接経費: 4,300千円、間接経費: 1,290千円); 2010年度: 5,590千円 (直接経費: 4,300千円、間接経費: 1,290千円); 2009年度: 6,630千円 (直接経費: 5,100千円、間接経費: 1,530千円)
• キーワード: 小児免疫 / アレルギー / 膠原病 / CINCA症候群 / NLRP3 / 体細胞モザイク / iPS細胞

研究概要

CINCA症候群はNLRP3遺伝子変異で発症する炎症疾患である。一部変異を認めない症例があり、我々はNLRP3体細胞モザイクの関与を報告してきた。今回NLRP変異陰性CINCA症候群を全世界的に集積した所、69%にNLRP3体細胞モザイクを証明できた。また同モザイク診断法として、次世代シークエンサーを用いた簡便な診断法を開発した。さらにモザイク症例より誘導多能性幹細胞を作成し、マクロファージ及び軟骨細胞への分化系を確立し、病態解析の基礎を築いた。

研究成果

• [雑誌論文] Detection of Base Substitution-Type Somatic Mosaicism of the NLRP3 Gene with> 99. 9% Statistical Confidence by Massively Parallel Sequencing (2012)
  • 著者名/発表者名: Izawa, K., A. Hijikata, N. Tanaka, T. Kawai, M. K. Saito, R. Goldbach-Mansky, I. Aksentijevich, T. Yasumi, T. Nakahata, T. Heike, R. Nishikomori, and O. Ohara
  • 雑誌名: DNA Res 巻: 19 号: 2 ページ: 143-52
  • DOI: 10.1093/dnares/dsr047
  • 査読あり
• [雑誌論文] Cryopyrin-associated Periodic Syndrome (2012)
  • 著者名/発表者名: Aoyama, K., H. Amano, Y. Takaoka, R. Nishikomori, and O. Ishikawa
  • 雑誌名: ACase Report and Review of the Japanese Literature. Acta Derm Venereol 巻: 92 号: 4 ページ: 395-398
  • DOI: 10.2340/00015555-1322
  • NAID: 40017399781
  • 査読あり
• [雑誌論文] Characterization of NLRP3 variants in Japanese cryopyrin-associated periodic syndrome patients (2012)
  • 著者名/発表者名: Ohnishi, H., T. Teramoto, H. Iwata, Z. Kato, T. Kimura, K. Kubota, R. Nishikomori, H. Kaneko, M. Seishima, and N. Kondo
  • 雑誌名: J Clin Immunol 巻: 32 号: 2 ページ: 221-9
  • DOI: 10.1007/s10875-011-9629-0
  • 査読あり
• [雑誌論文] High incidence of NLRP3 somatic mosaicism in patients with chronic infantile neurologic, cutaneous, articular syndrome (2011)
  • 著者名/発表者名: Tanaka N, Izawa K, Saito MK, Sakuma M, Oshima K, Ohara O, Nishikomori R, Morimoto T, Kambe N, Goldbach-Mansky R, Aksentijevich I, de Saint Basile G, Neven B, van Gijn M, Frenkel J, Arostegui JI, Yague J, Merino R, Ibanez M, Pontillo A, Takada H, Imagawa T
  • 雑誌名: Arthritis Rheum 巻: 63 号: 11 ページ: 3625-32
  • DOI: 10.1002/art.30512
  • 査読あり
• [雑誌論文] Familial cases of periodic fever with aphthous stomatitis, pharyngitis, and cervical adenitis syndrome (2011)
  • 著者名/発表者名: Adachi, M., A. Watanabe, A. Nishiyama, Y. Oyazato, I. Kamioka, M. Murase, A. Ishida, H. Sakai, R. Nishikomori, and T. Heike
  • 雑誌名: The Journal of pediatrics 巻: 158 号: 1 ページ: 155-9
  • DOI: 10.1016/j.jpeds.2010.09.054
  • 査読あり
• [雑誌論文] Patient with neonatal-onset chronic hepatitis presenting with mevalonate kinase deficiency with a novel MVK gene mutation (2011)
  • 著者名/発表者名: Tahara, M., H. Sakai, R. Nishikomori, T. Yasumi, T. Heike, I. Nagata, A. Inui, T. Fujisawa, Y. Shigematsu, K. Nishijima, K. Kuwakado, S. Watabe, and J. Kameyama
  • 雑誌名: Modern rheumatology the Japan Rheumatism Association 巻: 21 号: 6 ページ: 641-645
  • DOI: 10.1007/s10165-011-0442-7
  • NAID: 10030206205
  • 査読あり
• [雑誌論文] Novel mutations of MVK gene in Japanese family members affected with hyperimmunog lobulinemia D and periodic fever syndrome (2011)
  • 著者名/発表者名: Mizuno, T., H. Sakai, R. Nishikomori, K. Oshima, O. Ohara, I. Hata, Y. Shigematsu, T. Ishige, K. Tamura, and H. Arakawa
  • 雑誌名: Rheumatol Int 巻: (in press) 号: 12 ページ: 3761-3764
  • DOI: 10.1007/s00296-011-2225-z
  • 査読あり
• [雑誌論文] Nationwide Survey of Patients with Primary Immunodeficiency Diseases in Japan (2011)
  • 著者名/発表者名: Ishimura M, 他
  • 雑誌名: Journal of clinical immunology 巻: (in press) 号: 6 ページ: 968-976
  • DOI: 10.1007/s10875-011-9594-7
  • 査読あり
• [雑誌論文] Enhanced NF-kappa activation with aninflammasome activator correlates with activity of auto inflammatory disease associated with NLRP3 mutations outside of exon 3 (2010)
  • 著者名/発表者名: Kambe, N., Satoh, T., Tanizaki, H., Fujisawa, A., Saito, M. K. & Nishikomori, R
  • 雑誌名: Arthritis Rheum 巻: 62 号: 10 ページ: 3124-3125
  • DOI: 10.1002/art.27619
  • 査読あり
• [雑誌論文] Enhanced NF-kappaB activation with an inflammasome activator correlates with activity of autoinflammatory disease associated with NLRP3 mutations outside of exon 3 : comment on the article by Jeru et al. (2010)
  • 著者名/発表者名: Kambe, N., T.Satoh, H.Tanizaki, A.Fujisawa, M.K.Saito, R.Nishikomori
  • 雑誌名: Arthritis Rheum 巻: 62 ページ: 3124-3125
  • 査読あり
• [雑誌論文] The inflammasome, an innate immunity guardian, participates in skin urticarial reactions and contact hypersensitivity. (2010)
  • 著者名/発表者名: Kambe, N., Y Nakamura, M.Saito, R.Nishikomori
  • 雑誌名: Allergol Int 巻: 59 ページ: 105-113
  • NAID: 10029669779
• [雑誌論文] Role of the NOD2 genotype in the clinical phenotype of Blau syndrome and early-onset sarcoidosis (2009)
  • 著者名/発表者名: Okafuji, I., Nishikomori, R., Kanazawa, N., Kambe, N., Fujisawa, A., Yamazaki, S., Saito, M., Yoshioka, T., Kawai, T., Sakai, H., Tanizaki, H., Heike, T., Miyachi, Y. & Nakahata, T.
  • 雑誌名: Arthritis Rheum 巻: 60 号: 1 ページ: 242-250
  • DOI: 10.1002/art.24134
  • 査読あり
• [雑誌論文] Cardiac infiltration in early-on setsarcoi dosis associated with a novel heterozygous mutation (2009)
  • 著者名/発表者名: Okada, S., Konishi, N., Tsumura, M., Shirao, K., Yasunaga, S., Sakai, H., Nishikomori, R., Takihara, Y. & Kobayashi M
  • 雑誌名: CARD15 Rheumatology(Oxford) 巻: 48 号: 6 ページ: 706-707
  • DOI: 10.1093/rheumatology/kep061
  • 査読あり
• [雑誌論文] Mast cells mediate neutrophil recruitment and vascular leakage through the NLRP3 inflammasome in histamine-independent urticaria (2009)
  • 著者名/発表者名: Nakamura, Y., Kambe, N., Saito, M., Nishikomori, R., Kim, Y. G., Murakami, M., Nunez, G. & Matsue, H.
  • 雑誌名: J Exp Med 巻: 206 号: 5 ページ: 1037-1046
  • DOI: 10.1084/jem.20082179
  • 査読あり
• [雑誌論文] Role of the NOD2 genotype in the clinical phenotype of Blau syndrome and early-onset sarcoidosis (2009)
  • 著者名/発表者名: Okafuji I, 他
  • 雑誌名: Arthritis Rheum 60 ページ: 242-250
  • 査読あり
• [雑誌論文] Mast cells mediate neutrophil recruitment and vascular leakage through the NLRP3 inflammasome in histamine-independent urticaria (2009)
  • 著者名/発表者名: Nakamura Y, 他
  • 雑誌名: J Exp Med 206 ページ: 1037-1042
  • 査読あり
• [雑誌論文] A case of early-onset sarcoidosis with a six-base deletion in the NOD2 gene (2009)
  • 著者名/発表者名: Sakai H, 他
  • 雑誌名: Rheumatology 49 ページ: 194-196
  • 査読あり
• [学会発表] Diagnosis of NLRP3 somatic mosaicism in CINCA/NOMID patients using next-generation sequencing (2011)
  • 著者名/発表者名: Izawa K, 他
  • 学会等名: PReS 2011 18th
  • 発表場所: Bruges, Belgium
  • 年月日: 2011-09-17
• [学会発表] NLRP3体細胞モザイクはCINCA症候群の25%以上に認められる (2011)
  • 著者名/発表者名: 田中尚子, 他
  • 学会等名: 日本リウマチ学会総会
  • 発表場所: ポートピアホテル、神戸
  • 年月日: 2011-07-20
• [学会発表] 原発性免疫不全症における臨床遺伝学日本における自己炎症疾患における遺伝子診断について (2011)
  • 著者名/発表者名: 西小森隆太, 他
  • 学会等名: 遺伝医学合同学術集会2011
  • 発表場所: 京都大学百周年時計台記念館、京都(招待講演)
  • 年月日: 2011-06-17
• [学会発表] Rapid detection ofNLRP3 somatic mosaicism using next-generation sequencing (2011)
  • 著者名/発表者名: 井澤和司、西小森隆太、八角高裕、平家俊男、土方敦司、小原收
  • 学会等名: 第56回日本人類遺伝学会・第11回東アジア人類遺伝学会共同大会
  • 発表場所: 千葉
• [学会発表] Diagnosis of nlrp3 somatic mosaicism incinca/nomid patients using next-generation sequencing : Poster Session, Board P292 : 18thEuropean Pediatric Rheumatology Congress (2011)
  • 著者名/発表者名: K. Izawa, A. Hijikata, R. Nishikomori, O. Ohara, J. Abe, N. Tanaka, M. K. Saito, R. Goldbach-Mansky, I. Aksentijevich, T. Kawai, T. Yasumi, T. Nakahata, T. Heike
  • 学会等名: September
  • 発表場所: Bruges, Belgium
• [学会発表] NLRP3体細胞モザイクはCINCA症候群の25%以上に認められる (2011)
  • 著者名/発表者名: 田中尚子、井澤和司、斎藤潤、作間未織、大嶋宏一、小原収、西小森隆太、森本剛、中畑龍俊、平家俊男
  • 学会等名: 第114回日本小児科学会学術集会
  • 発表場所: 東京
• [学会発表] High incidence of nlrp3 somatic mosaicism in chronic infantile neurological cutaneous andarticular syndrome patients : a report from an international multicenter collaborative study (2011)
  • 著者名/発表者名: R. Nishikomori, N. Tanikaze, K. Izawa, M. K. Saito, R. Goldbach-ManskyI. Aksentijevich, G. de Saint Basile, B. Neven, J. Frenkel, M. Van Gijn, J. I. Arostegui, J. Yague, T. Morimoto, M. Sakuma, N. Kambe, T. Yasumi, T. Kawai, A. Pontillo, K. Oshima, H. Tak
  • 学会等名: OP0142 : Annual European Congress of Rheumatology EULAR
  • 発表場所: London, United Kingdom
• [学会発表] サイトカインを標的にした病態の制御の可能性抗IL-1療法 (2010)
  • 著者名/発表者名: 西小森隆太
  • 学会等名: 第30回日本炎症・再生医学会
  • 発表場所: 東京
• [学会発表] 炎症病態の観点から見た小児疾患自己炎症疾患における炎症病態NLRP3遺伝子を中心にして (2010)
  • 著者名/発表者名: 西小森隆太
  • 学会等名: 第113回日本小児科学会総会
  • 発表場所: 盛岡
• [学会発表] サイトカインを標的とした病態制御の可能性抗IL-1療法 (2010)
  • 著者名/発表者名: 西小森隆太
  • 学会等名: 第30回日本炎症・再生医学会
  • 発表場所: 東京(招待講演)
• [学会発表] "炎症"病態の観点から見た小児疾患 自己炎症性疾患における炎症病態 NLRP3遺伝子を中心にして (2010)
  • 著者名/発表者名: 西小森隆太
  • 学会等名: 第113回日本小児科学会総会
  • 発表場所: 盛岡(招待講演)
• [学会発表] 自己炎症症候群の新しい展開"NLRP3変異陰性"CINCA症候群/NOMIDにおけるNLRP3モザイシズムについて (2010)
  • 著者名/発表者名: 西小森隆太
  • 学会等名: 第55回日本リウマチ学会総会
  • 発表場所: 神戸(招待講演)
• [学会発表] 自己炎症性疾患の病態とシグナル伝達 (2009)
  • 著者名/発表者名: 西小森隆太
  • 学会等名: 第41回日本小児感染症学会
  • 発表場所: 福井
  • 年月日: 2009-11-14
• [学会発表] 小児リウマチ疾患に対する分子標的治療薬の適応CINCA症候群に対する抗IL-1療法について (2009)
  • 著者名/発表者名: 西小森隆太
  • 学会等名: 第53回日本リウマチ学会総会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2009-04-24
• [学会発表] 小児リウマチ性疾患に対する分子標的治療薬の適応CINCA症候群に対する抗IL-1療法について (2009)
  • 著者名/発表者名: 西小森隆太
  • 学会等名: 第53回日本リウマチ学会総会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2009-04-24