| 研究課題/領域番号 |
21390319
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| 研究種目 |
基盤研究(B)
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| 配分区分 | 補助金 |
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| 応募区分 | 一般 |
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| 研究分野 |
小児科学
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| 研究機関 | 愛知県心身障害者コロニー発達障害研究所 |
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研究代表者 |
若松 延昭 愛知県心身障害者コロニー発達障害研究所, 遺伝学部, 部長 (60274198)
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| 研究分担者 |
山田 裕一 愛知県心身障害者コロニー発達障害研究所, 遺伝子学部, 室長 (70191343)
山田 憲一郎 愛知県心身障害者コロニー発達障害研究所, 遺伝学部, 主任研究員 (30291173)
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| 連携研究者 |
水野 誠司 愛知県心身障害者コロニー発達障害研究所, 遺伝学部, 研究員 (20393150)
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| 研究期間 (年度) |
2009 – 2012
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| 研究課題ステータス |
完了 (2012年度)
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| 配分額 *注記 |
17,550千円 (直接経費: 13,500千円、間接経費: 4,050千円)
2011年度: 5,330千円 (直接経費: 4,100千円、間接経費: 1,230千円)
2010年度: 5,720千円 (直接経費: 4,400千円、間接経費: 1,320千円)
2009年度: 6,500千円 (直接経費: 5,000千円、間接経費: 1,500千円)
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| キーワード | 小児神経学 / 重度知的障害 / 病因遺伝子 / PLEKHA5 / SLC19A3 / 疾患モデルマウス / 重度精神遅滞 / 遺伝子改変マウス / 精神遅滞 / ノックインマウス / Sandhoff病 |
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| 研究概要 |
重度知的障害が見られる2疾患から2個の病因候補遺伝子(SLC19A3とPLEKHA5)を同定し、同遺伝子に変異を導入した疾患モデルマウスを作製して疾患発症機序の解明を行った。1)症例1には、PLEKHA5とSFRS18との間で相互転座が見られる。マウス海馬初代神経培養細胞を用いた発現実験よりPLEKHA5が病因候補と示唆されたので、エクソントラップ法で作製した(熊本大学)ホモのPlekha5欠失マウスを解析した。同マウスは1年以上生存し、脳にも明らかな異常は認められなかった。以上より、本症例では、PLEKHA5の欠損(ハプロ不全)だけではなく、染色体転座により作られる融合タンパク質の脳での発現が病態に関与していると考えられた。しかし、培養実験とマウス実験の結果が異なることより、Cre-loxP系を用いたPlekha5ノックアウトマウスの解析が必要である。2)症例2より同定したSLC19A3のE320Q変異と相同の変異を持つSlcl9a3ノックイン(NI)マウスを作製した。通常の食餌であるCE-2では、ホモNIマウスは野生型(WT)と同様に1年以上生存したが、食餌中のビタミンB1(以下、B1)量をCE-2の35%まで減量すると全てのホモNIマウスは24日前後で死亡した。以上より、症例ではB1に対する感受性が著しく亢進しており、大量の継続的なB1投与が治療法になることが示唆された。
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