家族性認知症関連蛋白の重合・蓄積・分解過程の検討と治療薬開発

• 研究課題/領域番号: 21390333
• 研究種目: 基盤研究(B)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 精神神経科学
• 研究機関: 大阪大学
• 研究代表者: 武田 雅俊 大阪大学, 医学系・研究科, 教授 (00179649)
• 研究分担者: 田中 稔久 大阪大学, 医学系・研究科, 講師 (10294068) ; 工藤 喬 大阪大学, 医学系・研究科, 准教授 (10273632) ; 森原 剛史 大阪大学, 医学系・研究科, 助教 (90403196)
• 研究期間 (年度): 2009 – 2011
• 研究課題ステータス: 完了 (2011年度)
• 配分額: 18,070千円 (直接経費: 13,900千円、間接経費: 4,170千円); 2011年度: 4,290千円 (直接経費: 3,300千円、間接経費: 990千円); 2010年度: 4,290千円 (直接経費: 3,300千円、間接経費: 990千円); 2009年度: 9,490千円 (直接経費: 7,300千円、間接経費: 2,190千円)
• キーワード: 老年精神医学 / アルツハイマー病 / 前頭側頭型認知症 / 神経原繊維変化 / タウ蛋白 / プロテアーゼ / リン酸化 / 神経原線維変化

研究概要

家族性認知症であるFTDP-17の原因遺伝子はタウであり、タウ蛋白の凝集・分解過程については不明な点が多い。タウ蛋白の分解過程の検討をおこなったところ、puromycin sensitive amino peptidase(PSA)が優位にタウ蛋白分解を制御していることが示唆された。野生型タウと比較してFTDP-17変異型タウの有意な分解遅延が認められたが、変異型タウにおいてはリン酸化の亢進が認められた。さらに、Methionin aminopeptidaseを検討したところ、PSAの場合と同様にタウ蛋白の分解制御に関わっており、N末端からの分解が重要な意義を持つことが示唆された。

研究成果

• [雑誌論文] Protein kinase C stabilizes X-linked inhibitor of apoptosis protein(XIAP) through (2011)
  • 著者名/発表者名: Kato K, Tanaka T, Sadik G, Baba M, Maruyama D, Yanagida K, Kodama T, Morihara T, Tagami S, Okochi M, Kudo T, Takeda M
  • 雑誌名: phosphorylation at Ser87 to suppress apoptotic cell death 巻: 11 ページ: 90-97
  • 査読あり
• [雑誌論文] Caffeine Modulates Tau Phosphorylation and Affects Akt Signaling in Postmitotic Neurons (2011)
  • 著者名/発表者名: Currais A, Kato K, Canuet L, Ishii R, Tanaka T, Takeda M, Soriano S
  • 雑誌名: J Mol Neurosci 巻: 43(3) ページ: 326-332
  • 査読あり
• [雑誌論文] Elderly depression and diffusion tensor imaging (2011)
  • 著者名/発表者名: Takeda M, Tanaka T, Kudo T
  • 雑誌名: Psychogeriatrics 巻: 11(1) ページ: 1-5
  • NAID: 10031165740
  • 査読あり
• [雑誌論文] Different characteristics of cognitive impairment in elderly schizophrenia and Alzheimer' s disease in the mild cognitive impairment stage (2011)
  • 著者名/発表者名: Kazui H, Yoshida T, Takaya M, Sugiyama H, Yamamoto D, Kito Y, Wada T, Nomura K, Yasuda Y, Yamamori H, Ohi K, Fukumoto M, Iike N, Iwase M, Morihara T, Tagami S, Shimosegawa E, Hatazawa J, Ikeda Y, Uchida E, Tanaka T, Kudo T, Hashimoto R, Takeda M
  • 雑誌名: Dement Geriatr Cogn Dis Extra 巻: 1(1) ページ: 20-30
  • 査読あり
• [雑誌論文] Protein kinase C stabilizes X-linked inhibitor of apoptosis protein (XIAP) through phosphorylation at Ser87 to suppress apoptotic cell death (2011)
  • 著者名/発表者名: Kato K, Tanaka T, Sadik G, Baba M, Maruyama D, Yanagida K, Kodama T, Morihara T, Tagami S, Okochi M, Kudo T, Takeda M
  • 雑誌名: Psychogeriatrics 巻: 11 ページ: 90-97
  • 査読あり
• [雑誌論文] Caffeine Modulates Tau Phosphorylation and Affects Akt Signaling in Postmitotic Neurons (2011)
  • 著者名/発表者名: Currais A, Kato K, Canuet L, Ishii R, Tanaka I, Takeda M, Soriano S
  • 雑誌名: J Mol Neurosci 巻: 43 ページ: 326-332
  • 査読あり
• [雑誌論文] Different characteristics of cognitive impairment in elderly schizophrenia and Alzheimer's disease in the mild cognitive impairment stage (2011)
  • 著者名/発表者名: Kazui H, Yoshida T, Takaya M, Sugiyama H, Yamamoto D, Kito Y, Wada T, Nomura K, Yasuda Y, Yamamori H, Ohi K, Fukumoto M, Iike N, Iwase M, Morihara T, Tagami S, Shimosegawa E, Hatazawa J, Ikeda Y, Uchida E, Tanaka T, Kudo T, Hashimoto R, Takeda M
  • 雑誌名: Dement Geriatr Cogn Dis Extra 巻: 1 ページ: 20-30
  • 査読あり
• [雑誌論文] The production ratios of AICDε51 and Aβ42 by intramembrane proteolysis ofβAPP do not always change in parallel (2010)
  • 著者名/発表者名: Mori K, Okochi M, Tagami S, Nakayama T, Yanagida K, Kodama TS, Tatsumi S, Fujii K, Tanimukai H, Hashimoto R, Morihara T, Tanaka T, Kudo T, Funamoto S, Ihara Y, Takeda M
  • 雑誌名: Psychogeriatrics 巻: 10(3) ページ: 117-123
  • 査読あり
• [雑誌論文] KIBRA genetic polymorphism influences episodic memory in Alzheimer' s disease, but does not show association with disease in a Japanese cohort (2010)
  • 著者名/発表者名: Hayashi N, Kazui H, Kamino K, Tokunaga H, Takaya M, Yokokoji M, Kimura R, Kito Y, Wada T, Nomura K, Sugiyama H, Yamamoto D, Yoshida T, Currais A, Soriano S, Hamasaki T, Yamamoto M, Yasuda Y, Hashimoto R, Tanimukai H, Tagami S, Okochi M, Tanaka T, Kudo T,
  • 雑誌名: Dement Geriatr Cogn Disord 巻: 30(4) ページ: 302-308
  • 査読あり
• [雑誌論文] Depression in the elderly (2010)
  • 著者名/発表者名: Takeda M, Tanaka T.
  • 雑誌名: Geriatr Gerontol Int 巻: 10(4) ページ: 277-279
  • NAID: 10027755222
  • 査読あり
• [雑誌論文] Apolipoprotein E and central nervous system disorders : reviews of clinical findings. Psychiatry Clin Neurosci (2010)
  • 著者名/発表者名: Takeda M, Martinez R, Kudo T, Tanaka T, Okochi M, Tagami S, Morihara T, Hashimoto R, Cacabelos R
  • 雑誌名: Psychiatry Clin Neurosci 巻: 64(6) ページ: 592-607
  • 査読あり
• [雑誌論文] The production ratios of AICDε51 and Aβ42 by intramembrane proteolysis of βAPP do not always change in parallel. (2010)
  • 著者名/発表者名: Mori K, Okochi M, Tagami S, Nakayama T, Yanagida K, Kodama TS, Tatsumi S, Fujii K, Tanimukai H, Hashimoto R, Morihara T, Tanaka T, Kudo T, Funamoto S, Ihara Y, Takeda M.
  • 雑誌名: Psychogeriatrics 巻: 10 ページ: 117-1235
  • NAID: 10029771051
  • 査読あり
• [雑誌論文] KIBRA genetic polymorphism influences episodic memory in Alzheimer's disease, but does not show association with disease in a Japanese cohort. (2010)
  • 著者名/発表者名: Hayashi N, Kazui H, Kamino K, Tokunaga H, Takaya M, Yokokoji M, Kimura R, Kito Y, Wada T, Nomura K, Sugiyama H, Yamamoto D, Yoshida T, Currais A, Soriano S, Hamasaki T, Yamamoto M, Yasuda Y, Hashimoto R, Tanimukai H, Tagami S, Okochi M, Tanaka T, Kudo T, Morihara T, Takeda M.
  • 雑誌名: Dement Geriatr Cogn Disord. 巻: 30 ページ: 302-308
  • 査読あり
• [雑誌論文] Depression in the elderly. (2010)
  • 著者名/発表者名: Takeda M, Tanaka T
  • 雑誌名: Geriatr Gerontol Int. 巻: 10 ページ: 277-279
  • NAID: 10027755222
  • 査読あり
• [雑誌論文] Apolipoprotein E and central nervous system disorders : reviews of clinical findings. (2010)
  • 著者名/発表者名: Takeda M, Martinez R, Kudo T, Tanaka T, OkochiM, Tagami S, Morihara T, Hashimoto R, Cacabelos R.
  • 雑誌名: Psychiatry Clin Neurosci 巻: 64 ページ: 592-607
  • 査読あり
• [雑誌論文] Involvement of puromycine-sensitive aminopeptidase in proteolysis of tau protein in cultured cells, and attenuated proteolysis of FTDP-17 mutant tau (2009)
  • 著者名/発表者名: Yanagi K, Tanaka T, Kato K, Sadik G, Morihara T, Kudo T, Takeda M
  • 雑誌名: Psycogeriatrics 巻: 9 ページ: 157-166
  • 査読あり
• [雑誌論文] Prevention of psychiatric illness in the elderly I-Path to Prevention of Dementia- (2009)
  • 著者名/発表者名: Tanaka T, Kazui H, Sadik G, Tanimukai H, Tagami S, Morihara T, Okochi M, Kudo K, Takeda M
  • 雑誌名: Psychogeriatrics 巻: 9 ページ: 111-115
  • NAID: 10027274850
  • 査読あり
• [雑誌論文] Phosphorylation of tau at Ser214 mediates its interaction with 14-3-3 protein : Implications for the mechanism of tau aggregation (2009)
  • 著者名/発表者名: Sadik G, Tanaka T., Kato K, Yanagi K, Morihara T, Takeda M
  • 雑誌名: JNeurochem 巻: 108 ページ: 33-43
  • 査読あり
• [雑誌論文] Differential interaction and aggregation of 3-repeat and 4-repeat tau isoforms with 14-3-3zeta protein (2009)
  • 著者名/発表者名: Sadik G, Tanaka T., Kato K, Yanagi K, Kudo T, Takeda M
  • 雑誌名: Biochem Biophys Res Commun 巻: 383(1) ページ: 37-41
  • 査読あり
• [雑誌論文] Neuroimaging studies in patients with Charles Bonnet Syndrome (2009)
  • 著者名/発表者名: Kazui H, Ishii R, Yoshida T, Ikezawa K, Takaya M, Tokunaga H, Tanaka T, Takeda M
  • 雑誌名: Psychogeriatrics 巻: 9 ページ: 77-84
  • NAID: 10025638897
  • 査読あり
• [雑誌論文] Novel therapeutic strategies for neurodegenerative disease (2009)
  • 著者名/発表者名: Tanimukai H, Kudo T, Tanaka T, Grundke-Iqbal I, Iqbal K, Takeda M
  • 雑誌名: Psychogeriatrics 巻: 9 ページ: 103-109
  • NAID: 10025639046
  • 査読あり
• [雑誌論文] The 28-amino acid form of an APLP1-derived Aβ-like peptide is a surrogate marker for Aβ42 production in the central nervous system (2009)
  • 著者名/発表者名: Yanagida K, Okochi M, Tagami S, Nakayama T, Kodama T, Nishitomi K, Jiang J, Mori K, Tatsumi S, Arai T, Ikeuchi T, Kasuga K, Tokuda T, Kondo M, Ikeda M, Deguchi K, Kazui H, Tanaka T, Morihara T, Hashimoto R, Kudo T, Steiner H, Haass C, Tsuchiya K, Akiyama
  • 雑誌名: EMBO Molecular Medicine 巻: 1 ページ: 223-235
  • 査読あり
• [雑誌論文] Involvement of puromycine-sensitive aminopeptidase in proteolysis of tau protein in cultured cells, and attenuated proteolysis of FTDP-17 mutant tau. (2009)
  • 著者名/発表者名: Yanagi K, Tanaka T, Kato K, Sadik G, Morihara T, Kudo T, Takeda M
  • 雑誌名: Psychogeriatrics 9 ページ: 157-166
  • 査読あり
• [雑誌論文] Prevention of psychiatric illness in the elderly I-Path to Prevention of Dementia- (2009)
  • 著者名/発表者名: Tanaka T, Kazui H, Sadik G, Tanimukai H, Tagami S, Morihara T, Okochi M, Kudo K, Takeda M.
  • 雑誌名: Psychogeriatrics 9 ページ: 111-115
  • NAID: 10027274850
  • 査読あり
• [雑誌論文] Phosphorylation of tau at Ser214 mediates its interaction with 14-3-3 protein : Implications for the mechanism of tau aggregation. (2009)
  • 著者名/発表者名: Sadik G, Tanaka T., Kato K, Yanagi K, Morihara T, Takeda M
  • 雑誌名: J Neurochem 108 ページ: 33-43
  • 査読あり
• [雑誌論文] Differential interaction and aggregation of 3-repeat and 4-repeat tau isoforms with 14-3-3zeta protein. (2009)
  • 著者名/発表者名: Sadik G, Tanaka T., Kato K, Yanagi K, Kudo T, Takeda M
  • 雑誌名: Biochem Biophys Res Commun 383 ページ: 37-41
  • 査読あり
• [雑誌論文] Neuroimaging studies in patients with Charles Bonnet Syndrome. (2009)
  • 著者名/発表者名: Kazui H, Ishii R, Yoshida T, Ikezawa K, Takaya M, Tokunaga H, Tanaka T, Takeda M.
  • 雑誌名: Psychogeriatrics 9 ページ: 77-84
  • NAID: 10025638897
  • 査読あり
• [雑誌論文] Novel therapeutic strategies for neurodegenerative disease. (2009)
  • 著者名/発表者名: Tanimukai H, Kudo T, Tanaka T, Grundke-lgbal I, Igbal K, Takeda M
  • 雑誌名: Psychogeriatrics 9 ページ: 103-109
  • NAID: 10025639046
  • 査読あり
• [雑誌論文] The 28-amino acid form of an APLP1-derived Aβ-like peptide is a surrogate marker for Aβ42 production in the central nervous system. (2009)
  • 著者名/発表者名: Yanagida K., Okochi M., Tagami S., Nakayama T., Kodama T., Nishitomi K., Jiang J., Mori K., Tatsumi S., rlrai T., Ikeuchi T., Kasuga K., Tokuda T., Kondo M., Ikeda M., Deguchi K., Kazui H., Tanaka T., Morihara T., Hashimoto R., Kudo T., Steiner H., Haas C., Tsuchiva K., Akivama H., Kuwano R., Takeda M.
  • 雑誌名: EMBO Molecular Medicine 1 ページ: 223-235
  • 査読あり
• [学会発表] Involvement of puromycin-sensitve aminopeptidase in metabolism of tau protein in cultured cells (2011)
  • 著者名/発表者名: Tanaka T, Yanagi K, Maruyama D, Takeda M
  • 学会等名: The 15^<th> Congress of the International Psychogeriatrics Association, Sept
  • 発表場所: Den Haag, Holland
  • 年月日: 2011-09-08
• [学会発表] Involvement of puromycin-sensitve aminopeptidase in metabolism of tau protein in cultured cells (2011)
  • 著者名/発表者名: Tanaka T, Yanagi K, Maruyama D, Takeda M
  • 学会等名: he 15^<th> Congress of the International Psychogeriatrics Association
  • 発表場所: Den Haag, Holland
  • 年月日: 2011-09-08
• [学会発表] Accumulation and aggregation of tau protein in tauopathies (2011)
  • 著者名/発表者名: Tanaka T, Sadik G, Yanagi K, Kato K, Takeda M
  • 学会等名: The 3^<th> World Congress of Asian Psychiatry
  • 発表場所: Melbourne, Australia
  • 年月日: 2011-08-02
• [学会発表] Accumulation and aggregation of tau protein in tauopathies (2011)
  • 著者名/発表者名: Tanaka T, Sadik G, Yanagi K, Kato K, Takeda M
  • 学会等名: The 3^<rd> World Congress of Asian Psychiatry
  • 発表場所: Melbourne, Australia
  • 年月日: 2011-08-02
• [学会発表] Identification of a gene which controls Abeta accumulation using APP Tg mice with mixed genetic background : Splicing variant specific-effect of Kinesin Light Chain 1(Klc1) (2011)
  • 著者名/発表者名: Morihara T, Hayashi N, Yokokoji M, Akatsu H, Saito Y, Suzuki T, Takamura A, Katayama T, Ito N, Nishitomi K, Kimura N, Kazui H, Yanagida K, Kato K, Yatsumi S, Kodama T, Tagami S, Okochi M, Tanaka T, Kudo T, Takeda M
  • 学会等名: Alzheimer' s Association International Conference(AAIC2011)
  • 発表場所: Parris, France
  • 年月日: 2011-07-20
• [学会発表] Identification of a gene which controls Abeta accumulation using APP Tg mice with mixed genetic background : Splicing variant specific-effect of Kinesin Light Chain 1 (Klc1) (2011)
  • 著者名/発表者名: Morihara T, Hayashi N, Yokokoji M, Akatsu H, Saito Y, Suzuki T, Takamura A, Katayama T, Ito N, Nishitomi K, Kimura N, Kazui H, Yanagida K, Kato K, Yatsumi S, Kodama T, Tagami S, Okochi M, Tanaka T, Kudo T, Takeda M
  • 学会等名: Alzheimer's Association International Conference (AAIC2011)
  • 発表場所: Paris, France
  • 年月日: 2011-07-17
• [学会発表] Involvment of protein kinase C in neuronal cell apoptosis by phosphorylation of X-linked inhibitor of apoptosis protein(XIAP) at Ser87 (2011)
  • 著者名/発表者名: Tanaka T, Kato K, Yanagi K, Maruyama D, Takeda M
  • 学会等名: The 10^<th> World Congress of Biological Psychiatry
  • 発表場所: Prague, Czech Republic
  • 年月日: 2011-05-30
• [学会発表] Involvment of protein kinase C in neuronal cell apoptosis by phosphorylation of X-linked inhibitor of apoptosis protein (XIAP) at Ser87 (2011)
  • 著者名/発表者名: Tanaka T, Kato K, Yanagi K, Maruyama D, Takeda M
  • 学会等名: The 10^<th> World Congress of Biological Psychiatry
  • 発表場所: Prague, Czech Republic(招待講演)
  • 年月日: 2011-05-30
• [学会発表] アポトーシス阻害蛋白XIAPのPKCによるリン酸化を介した細胞死抑性メカニズムの解析 (2010)
  • 著者名/発表者名: 加藤希世子、田中稔久、Golam Sadik、Antonio Currais、柳健太郎、馬場都、丸山大輔、武田雅俊
  • 学会等名: 第29回日本認知症学会
  • 発表場所: 愛知県名古屋市
  • 年月日: 2010-11-06
• [学会発表] Identification of a gene which controls Abeta accumulation using App Tg mice with mixed genetic background (2010)
  • 著者名/発表者名: Morihara T, Hayashi N, Yokokoji M, Fukusyo E, Tanimukai H, Tagami S, Okochi M, Tanaka T, Kudo T, Takeda M
  • 学会等名: The 13^<th> International Conference on Alzheimer Disease and related disorders
  • 発表場所: Hawaii, USA
  • 年月日: 2010-07-14
• [学会発表] PIB-PET images, compared with MR, FDG-PET, and IMP-SPECT images, of a patient with Alzheimer' s disease with presenilin-1 mutation(Met233Leu) showing a new phenotype (2010)
  • 著者名/発表者名: Takaya M, Tanaka T, Ataka S, Shimada H, Morihara T, Miki T, Kazui H, Takeda M
  • 学会等名: The 13^<th> International Conference on Alzheimer Disease and related disorders
  • 発表場所: Hawaii, USA
  • 年月日: 2010-07-13
• [学会発表] PIB-PET images, compared with MR, FDG-PET, and IMP-SPECT images, of a patient with Alzheimer's disease with presenilin-1 mutation (Met233Leu) showing a new phenotype (2010)
  • 著者名/発表者名: Takaya M, Tanaka T, Ataka S, Shimada H, Morihara T, Miki T, Kazui H, Takeda M.
  • 学会等名: The 13^<th> International Conference on Alzheimer Disease and related disorders
  • 発表場所: Hawaii, USA
• [学会発表] アポトーシス阻害蛋白XIAPのPKCによるリン酸化を介した細胞死抑性メカニズムの解析 (2010)
  • 著者名/発表者名: 加藤希世子、田中稔久、Golam Sadik、Antonio Currais、柳健太郎、馬場都、丸山大輔、武田雅俊
  • 学会等名: 第29回日本認知症学会
  • 発表場所: 名古屋市
• [学会発表] 培養細胞におけるタウ蛋白の分解におけるpuromycin感受性アミノペプチダーゼの関与 (2009)
  • 著者名/発表者名: 田中稔久、柳健太郎、Golam Sadik, 加藤希世子、武田雅俊
  • 学会等名: 第28回日本認知症学会
  • 発表場所: 宮城県仙台市
  • 年月日: 2009-11-21
• [学会発表] dementia service in Japan (2009)
  • 著者名/発表者名: Takeda M, Tanaka T
  • 学会等名: The 14^<th> Congress of the International Psychogeriatrics Association
  • 発表場所: Montreal, Canada
  • 年月日: 2009-09-05
• [学会発表] Attenuated proteolysis of FTDP-17 mutant tau in cultured cells and involvement of increased phosphorylation of tau (2009)
  • 著者名/発表者名: Tanaka T, Kato K, Yanagi K, Sadik G, Takeda M
  • 学会等名: The 14^<th> Congress of the International Psychogeriatrics Association
  • 発表場所: Montreal, Canada
  • 年月日: 2009-09-04
• [学会発表] protein differentially interacts with 3-repeat and 4-repeat tau (2009)
  • 著者名/発表者名: Tanaka T, Sadik G, Kato K, Yanagi K, Takeda M
  • 学会等名: The 12^<th> International Conference on Alzheimer Disease and related disorders
  • 発表場所: Vienna, Austria
  • 年月日: 2009-07-14
• [学会発表] Genetics and Genomics of Alzheimer' s disease (2009)
  • 著者名/発表者名: Morihara T, Takeda M
  • 学会等名: International Meeting of the International Psychogeriatric Association
  • 発表場所: Rio de Janeiro, Brazil
  • 年月日: 2009-05-06
• [学会発表] Genomics and Cognitive Function of the elderly (2009)
  • 著者名/発表者名: Takeda M, Morihara T
  • 学会等名: International Meeting of the International Psychogeriatric Association
  • 発表場所: Rio de Janeiro, Brazil
  • 年月日: 2009-05-06
• [学会発表] Genetics and Genomics of Alzheimer's Disease (2009)
  • 著者名/発表者名: Morihara T, Takeda M
  • 学会等名: International Meeting of the International Psychogeriatric Association
  • 発表場所: Rio de Janeiro, Brazil
• [学会発表] 14-3-3 protein differentially interacts with 3-repeat and 4-repeat tau (2009)
  • 著者名/発表者名: Tanaka T, Sadik G, Kato K, Yanagi K, Takeda M
  • 学会等名: The 12^<th> International Conference on Alzheimer Disease and related disorders
  • 発表場所: Vienna, Austria
• [学会発表] Attenuated proteolysis of FTDP-17 mutant tau in culturedcells and involvement of increased phosphorylation of tau (2009)
  • 著者名/発表者名: Tanaka T, Kato K, Yanagi K, Sadik G, Takeda M
  • 学会等名: The 14^<th> Congress of the International Psychogeriatrics Association
  • 発表場所: Montreal, Canada
• [学会発表] Dementia Service in Japan (2009)
  • 著者名/発表者名: Takeda M, Tanaka T,
  • 学会等名: The 14th Congress of the International Psychogeriatrics Association,
  • 発表場所: Montreal, Canada
• [学会発表] 培養細胞におけるタウ蛋白の分解におけるpuromycin感受性アミノペプチダーゼの関与 (2009)
  • 著者名/発表者名: 田中稔久、柳健太郎、Golam Sadik, 加藤希世子、武田雅俊
  • 学会等名: 第28回日本認知症学会
  • 発表場所: 仙台市