悪性脳腫瘍の根治に向けたエピジェネティクスによるリプログラミング創薬の開発

• 研究課題/領域番号: 21390408
• 研究種目: 基盤研究(B)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 脳神経外科学
• 研究機関: 名古屋大学
• 研究代表者: 夏目 敦至 名古屋大学, 大学院・医学系研究科, 准教授 (30362255)
• 研究分担者: 若林 俊彦 名古屋大学, 大学院・医学系研究科, 教授 (50220835) ; 鈴木 正昭 独立行政法人理化学研究所, 分子イメージング科学研究センター, 副センター長 (90093046) ; 古山 浩子 岐阜大学, 大学院・医学系研究科, 助教 (50402160)
• 連携研究者: 近藤 豊 愛知県がんセンター研究所, 室長 (00419897) ; 竹内 一郎 名古屋工業大学, 工学研究科, 准教授 (40335146)
• 研究期間 (年度): 2009 – 2011
• 研究課題ステータス: 完了 (2011年度)
• 配分額: 18,070千円 (直接経費: 13,900千円、間接経費: 4,170千円); 2011年度: 2,730千円 (直接経費: 2,100千円、間接経費: 630千円); 2010年度: 2,730千円 (直接経費: 2,100千円、間接経費: 630千円); 2009年度: 12,610千円 (直接経費: 9,700千円、間接経費: 2,910千円)
• キーワード: 創薬 / エピジェネティクス / 脳腫瘍 / 癌幹細胞 / エピジェネテュクス / ヒストン / メチル化 / 治療

研究概要

我々はDNAのメチル化などのエピジェネティクスが癌精巣抗原(Cancer-testis antigens, CTAs)の発現調節にも関与していることを見出し、5-aza-deoxycytidineをグリオーマに作用させるとCTAsの発現が活性化することを認めた。そしてCTA特異的細胞傷害性T細胞によってHLA拘束性に傷害される。以上にDNAメチル化阻害剤と癌ワクチン療法の組み合わせで強力な免疫療法の開発の展望を示した。一方、HDAC阻害剤のうち、SAHA, MS-275, FK-288は米国において白血病における臨床試験が行われている。また、脳神経外科領域でなじみのある抗てんかん薬のバルプロ酸がHDAC阻害活性を有しているのも興味深い。DNAメチル化酵素やHDACとともにEZH2も分子標的となりうる。現在、エピジェネティクス異常を標的とする治療薬の開発が急速に進んできており、グリオーマにおいて適応になるのも近い将来可能になると期待される。

研究成果

• [雑誌論文] Correlation between quantified promoter methylation and enzymatic activity of O (6)-methylguanine-DNA methyltransferase in glioblastomas (2012)
  • 著者名/発表者名: Kishida Y, Natsume A, et al
  • 雑誌名: Tumour Biol 巻: (In press)
  • 査読あり
• [雑誌論文] Epigenetic subdassification of meningiomas based on genome-wide DNA methylation analyses (2012)
  • 著者名/発表者名: Kishida Y, Natsume A, et al
  • 雑誌名: Carcinogenesis 巻: (In press)
  • 査読あり
• [雑誌論文] Epigenetic subclassification of meningiomas based on genome-wide DNA methylation analyses (2011)
  • 著者名/発表者名: Kishida Y, Natsume A, Kondo Y, Takeuchi I, An B, Okamoto Y, Shinjo K, Saito K, AndoH, Ohka F, Sekido Y, Wakabayashi T
  • 雑誌名: Carcinogenesis
• [雑誌論文] Girdin maintains the stemness of glioblastoma stem cells (2011)
  • 著者名/発表者名: Natsume A, Kato T, Kinjo S, Enomoto A, TodaH, Shimato S, Ohka F, Motomura K, Kondo Y, Miyata T, Takahashi M, Wakabayashi T
  • 雑誌名: Oncogene
• [雑誌論文] A multicenter phase I trial of combination therapy with interferon-beta and temozolomide for high-grade gliomas(INTEGRA study) (2011)
  • 著者名/発表者名: Wakabayashi, T., Kayama, T., Nishikawa, R., Takahashi, H., Hashimoto, N., Takahashi, J., Aoki, T., Sugiyama, K., Ogura, M., Natsume, A., and Yoshida, J
  • 雑誌名: J Neurooncol 巻: 104 ページ: 573-577
• [雑誌論文] The global DNA methylati on surrogate LINE-1 methylation is correlated with MGMT promoter methylation and is a better prognostic factor for glioma (2011)
  • 著者名/発表者名: Ohka, F., Natsume, A., Motomura, K., Kishida, Y., Kondo, Y., Abe, T., Nakasu, Y., Namba, H., Wakai, K., Fukui, T
  • 雑誌名: PLoS One 巻: 6 ページ: 23332-23332
• [雑誌論文] Glioma-initiating cells and molecular pathology : implications for therapy (2011)
  • 著者名/発表者名: Natsume, A., Kinjo, S., Yuki, K., Kato, T., Ohno, M., Motomura, K., Iwami, K., andWakabayashi, T
  • 雑誌名: Brain Tumor Pathol 巻: 28 ページ: 1-12
• [雑誌論文] Intravenousad ministration of temozolomide as a useful alternative over oral treatment with temozolomide capsules in patients with gliomas (2011)
  • 著者名/発表者名: Motomura, K., Natsume, A., andWakabayashi, T
  • 雑誌名: J Neurooncol 巻: 106 ページ: 209-211
• [雑誌論文] Benefits of interferon-bet a and temozolomide combination therapy for newly diagnosed primary glioblastoma with the unmethylated MGMT promoter (2011)
  • 著者名/発表者名: Motomura, K., Natsume, A., Kishida, Y., Higashi, H., Kondo, Y., Nakasu, Y., Abe, T., Namba, H., Wakai, K., and Wakabayashi, T
  • 雑誌名: Amulticenter study 巻: 117 ページ: 1721-1730
• [雑誌論文] Long-term survival in patients with newly diagnosed primary central nervous system lymphoma treated with dexamethasone, etoposide, if osfamide and carboplatin chemotherapy and whole-brain radiation therapy (2011)
  • 著者名/発表者名: Motomura, K., Natsume, A., Fujii, M., Ito, M., Momota, H., and Wakabayashi, T
  • 雑誌名: Leuk Lymphoma 巻: 52 ページ: 2069-75
• [雑誌論文] Rhabdoid glioblastoma in a child : case report and literature review (2011)
  • 著者名/発表者名: Momota, H., Iwami, K., Fujii, M., Motomura, K., Natsume, A., Ogino, J., Hasegawa, T., and Wakabayashi, T
  • 雑誌名: Brain Tumor Pathol 巻: 28 ページ: 65-70
• [雑誌論文] Cytokine networks in glioma (2011)
  • 著者名/発表者名: Iwami, K., Natsume, A., and Wakabayashi, T
  • 雑誌名: Neurosurg Rev 巻: 34
• [雑誌論文] Girdin maintains the stemness of glioblastoma stem cells (2011)
  • 著者名/発表者名: Natsume A, at al
  • 雑誌名: Oncogene 巻: (In press)
  • 査読あり
• [雑誌論文] Retro virally engineered T-cell-based immunotherapy targeting type III variant epidermal growth factor receptor, a glioma-associated antigen (2010)
  • 著者名/発表者名: Ohno, M., Natsume, A., Ichiro Iwami, K., Iwamizu, H., Noritake, K., Ito, D., Toi, Y., Ito, M., Motomura, K., Yoshida, J
  • 雑誌名: Cancer Sci 巻: 101 ページ: 2518-2524
• [雑誌論文] Epigenetic aberrations and therapeutic implications in gliomas (2010)
  • 著者名/発表者名: Natsume, A., Kondo, Y., Ito, M., Motomura, K., Wakabayashi, T., and Yoshida, J
  • 雑誌名: Cancer Sci 巻: 101 ページ: 1331-1336
  • NAID: 10026592977
• [雑誌論文] A free-radical scavenger protects the neural progenitor cells in the dentate subgranular zone of the hippocampus from cell death after X-irradiation (2010)
  • 著者名/発表者名: Motomura, K., Ogura, M., Natsume, A., Yokoyama, H., and Wakabayashi, T
  • 雑誌名: Neurosci Lett 巻: 485 ページ: 65-70
• [雑誌論文] Benefits of interferon-beta and temozolomide combination therapy for newly diagnosed primary glioblastoma with the unmethylated MGMT promoter : a multicenter study (2010)
  • 著者名/発表者名: Motomura, K., Natsume, A., Kishida, Y., Higashi, H., Kondo, Y., Nakasu, Y., Abe, T., Namba, H., Wakai, K., and Wakabayashi, T
  • 雑誌名: Cancer 巻: 117 ページ: 1721-30
• [雑誌論文] Efficient delivery of liposome-mediated MGMT-siRNA reinforces the cytotoxity of temozolomide in GBM-initiating cells (2010)
  • 著者名/発表者名: Kato, T., Natsume, A., Toda, H., Iwamizu, H., Sugita, T., Hachisu, R., Watanabe, R., Yuki, K., Motomura, K., Bankiewicz, K., and Wakabayashi, T
  • 雑誌名: Gene Ther 巻: 17 ページ: 1363-1371
• [雑誌論文] Gene therapy for high-grade glioma (2010)
  • 著者名/発表者名: Iwami, K., Natsume, A.
  • 雑誌名: Neurol Med Chir 巻: 50 ページ: 727-736
  • NAID: 10030693008
• [雑誌論文] Human neural stem cells transduced with IFN-beta and cytosine deaminase genes intensify bystander effect in experimental glioma (2010)
  • 著者名/発表者名: Ito, S., Natsume, A., Shimato, S., Ohno, M., Kato, T., Chansakul, P., Wakabayashi, T., and Kim, S. U
  • 雑誌名: Cancer Gene Ther 巻: 17 ページ: 299-306
• [雑誌論文] Retrovirally engineered T-cell-based immunotherapy targeting type-III variant epidermal growth factor receptor, a glioma-associated antigen (2010)
  • 著者名/発表者名: Ohno M, Natsume A, et al
  • 雑誌名: Cancer Science 巻: 101 ページ: 2518-24
  • NAID: 10027834208
  • 査読あり
• [雑誌論文] Efficient delivery of liposome-mediated MGMT-siRNA reinforces the cytotoxity of temozolomide in GBM-initiating cells (2010)
  • 著者名/発表者名: Kato T, Natsume A, et al
  • 雑誌名: Gene Therapy 巻: 17 ページ: 1363-71
  • 査読あり
• [雑誌論文] Epigenetic aberrations and therapeutic implications in gliomas (2010)
  • 著者名/発表者名: Natsume A, et al
  • 雑誌名: Cancer Science 巻: 101 ページ: 1331-6
  • NAID: 10026592977
  • 査読あり
• [雑誌論文] Induction of oligodendrogenesis in glioblastoma-initiating cells by IFN-mediated activation of STAT3 signaling (2009)
  • 著者名/発表者名: Yuki, K., Natsume, A., Yokoyama, H., Kondo, Y., Ohno, M., Kato, T., Chansakul, P., Ito, M., Kim, S. U., and Wakabayashi, T
  • 雑誌名: Cancer Lett 巻: 284 ページ: 71-79
• [雑誌論文] p16 promoter methylation in the serum as a basis for the molecular diagnosis of gliomas (2009)
  • 著者名/発表者名: Wakabayashi, T., Natsume, A., Hatano, H., Fujii, M., Shimato, S., Ito, M., Ohno, M., Ito, S., Ogura, M., and Yoshida, J
  • 雑誌名: Neurosurgery 巻: 64
• [雑誌論文] Advanced new neurosurgical procedure using integrated system of intraoperative MRI and neuronavigation with multimodal neuroradiological images (2009)
  • 著者名/発表者名: Wakabayashi, T., Fujii, M., Kajita, Y., Natsume, A., Maezawa, S., and Yoshida, J
  • 雑誌名: Nagoya J Med Sci 巻: 71 ページ: 101-107
  • NAID: 110007355139
• [雑誌論文] Synergistic induction of NY-ESO-1 antigen expression by a novel histone deacetylase inhibitor, valproic acid, with 5-aza-2'-deoxycytidine in glioma cells (2009)
  • 著者名/発表者名: Oi, S., Natsume, A., Ito, M., Kondo, Y., Shimato, S., Maeda, Y., Saito, K., andWakabayashi, T
  • 雑誌名: J Neurooncol 巻: 92 ページ: 15-22
• [雑誌論文] The modulation of microRNAs by type I IFN through the activation of signal transducers and activators of transcription 3 in human glioma (2009)
  • 著者名/発表者名: Ohno, M., Natsume, A., Kondo, Y., Iwamizu, H., Motomura, K., Toda, H., Ito, M., Kato, T., and Wakabayashi, T
  • 雑誌名: Mol Cancer Res 巻: 7 ページ: 2022-2030
• [雑誌論文] Interferon-beta, MCNU, and conventional radiotherapy for pediatric patients with brainstem glioma (2009)
  • 著者名/発表者名: Ohno, M., Natsume, A., Fujii, M., Ito, M., and Wakabayashi, T
  • 雑誌名: Pediatr Blood Cancer 巻: 53 ページ: 37-41
• [雑誌論文] Type I interferon inhibits astrocytic gliosis and promotes functional recovery after spinal cord injury by deactivation of the MEK/ERK pathway (2009)
  • 著者名/発表者名: Ito, M., Natsume, A., Takeuchi, H., Shimato, S., Ohno, M., Wakabayashi, T., and Yoshida, J
  • 雑誌名: J Neurotrauma 巻: 26 ページ: 41-53
• [雑誌論文] The modulation of MicroRNAs by type I IFN through the activation of signal transducers and activators of transcription 3 in human glioma (2009)
  • 著者名/発表者名: Ohno M, Natsume A, Kondo Y, Iwamizu H, Motomura K, Toda H, Ito M, Kato T, Wakabayashi T.
  • 雑誌名: Mol.Cancer Res 7 ページ: 2022-30
  • 査読あり
• [雑誌論文] Induction of oligodendrogenesis in glioblastoma-initiating cells by IFN-mediated activation of STAT3 signaling (2009)
  • 著者名/発表者名: Yuki K, Natsume A, Yokoyama H, Kondo Y, Ohno M, Kato T, Chansakul P, Ito M, Kim SU, Wakabayashi T.
  • 雑誌名: Cancer Lett 284 ページ: 71-79
  • 査読あり
• [雑誌論文] p16 promoter methylation in the serum as a basis for the molecular diagnosis of gliomas (2009)
  • 著者名/発表者名: Wakabayashi T, Natsume A, Hatano H, Fujii M, Shimato S, Ito M, Ohno M, Ito S, Ogura M, Yoshida J.
  • 雑誌名: Neurosurgery 64 ページ: 455-61
  • 査読あり
• [雑誌論文] Type I interferon inhibits astrocytic gliosis and promotes functional recovery after spinal cord injury by deactivation of the MEK/ERK pathway (2009)
  • 著者名/発表者名: Ito M, Natsume A, Takeuchi H, Shimato S, Ohno M, Wakabayashi T, Yoshida J.
  • 雑誌名: J Neurotrauma 26 ページ: 41-53
  • 査読あり
• [雑誌論文] Synergistic induction of NY-ESO-1 antigen expression by a novel histone deacetylase inhibitor, valproic acid, with 5-aza-2'-deoxycytidine in glioma cells (2009)
  • 著者名/発表者名: Oi S, Natsume A, Ito M, Kondo Y, Shimato S, Maeda Y, Saito K, Wakabayashi T.
  • 雑誌名: J Neuro-oncology 92 ページ: 15-22
  • 査読あり
• [学会発表] Gliomaにおける治療戦略 (2011)
  • 著者名/発表者名: 夏目敦至
  • 学会等名: 鹿児島脳神経外科セミナー
  • 発表場所: 鹿児島(招待講演)
  • 年月日: 2011-11-04
• [学会発表] Current trends in chemotherapy for glioblastoma multiforme (2011)
  • 著者名/発表者名: 夏目敦至
  • 学会等名: 奈良脳神経外科セミナー
  • 発表場所: 難波、大阪(招待講演)
  • 年月日: 2011-09-22
• [学会発表] 悪性脳腫瘍のエピジェネティクス異常 (2011)
  • 著者名/発表者名: 夏目敦至
  • 学会等名: 神奈川脳神経外科セミナー
  • 発表場所: 神奈川県(招待講演)
  • 年月日: 2011-09-16
• [学会発表] Epigenetic alteration in glioma (2011)
  • 著者名/発表者名: 夏目敦至
  • 学会等名: Korea Brain Tumor Society Meeting
  • 発表場所: ソウル、韓国(招待講演)
  • 年月日: 2011-06-25
• [学会発表] Regulation of heterogeneity by Epigenetic modifications in GBM stem cells (2011)
  • 著者名/発表者名: Natsume, A
  • 学会等名: IARC Seminar
  • 発表場所: Lyon, France
  • 年月日: 2011-03-29
• [学会発表] Immuno-therepay usingretrovirally engineered T cells expressing chimeric antigen receptors specific to glioma-associated antigens (2010)
  • 著者名/発表者名: Natsume, A
  • 学会等名: International Society of Cell Therapy
  • 発表場所: Miyazaki, Japan
  • 年月日: 2010-10-20
• [学会発表] Immuno-therepay using retrovirally engineered T cells expressing chimeric antigen receptors specific to glioma-associated antigens (2010)
  • 著者名/発表者名: Natsume A
  • 学会等名: International Society of Cell Therapy
  • 発表場所: Miyazaki, Japan
  • 年月日: 2010-10-20
• [学会発表] A Multicenter Phase I Trial of Combination Therapy with Interferon-βand Temozolomide for High-grade Gliomas(INTEGRA study): The Final Report (2010)
  • 学会等名: 9th annualmeeting of Asian Clinical Oncology Society
  • 発表場所: Gifu, Japan
  • 年月日: 2010-08-26
• [学会発表] A Multicenter Phase I Trial of Combination Therapy with Interferon-β and Temozolomide for High-grade Gliomas (INTEGRA study) : The Final Report (2010)
  • 著者名/発表者名: Natsume A
  • 学会等名: 9^<th> annual meeting of Asian Clinical Oncology Society
  • 発表場所: Gifu, Japan
  • 年月日: 2010-08-26
• [学会発表] Epigenetic plasticity regulated bypolycomb repressive complex inGBM-initiating cells (2010)
  • 学会等名: 7th Meeting of Asian Society for Neuro-Oncology
  • 発表場所: Seoul, Korea
  • 年月日: 2010-06-12
• [学会発表] Regulation of heterogeneity by Epigenetic modifications in GBM stem cells (2010)
  • 著者名/発表者名: Natsume A
  • 学会等名: Memorial Sloan Kettering Seminar
  • 発表場所: New York, USA
  • 年月日: 2010-06-02
• [学会発表] A clinical trial of interleukin-13receptor alpha 2 peptide-pulsed DCvaccine for malignant gliomas (2010)
  • 学会等名: World Congress of Vaccine-2010
  • 発表場所: Beijing, China
  • 年月日: 2010-03-25
• [学会発表] A clinical trial of interleukin-13 receptor alpha 2 peptide-pulsed DC vaccine for malignant gliomas (2010)
  • 著者名/発表者名: 夏目敦至
  • 学会等名: World Congress of Vaccine
  • 発表場所: Beijing, China
  • 年月日: 2010-03-25
• [学会発表] 脳腫瘍の最新アトラス (2010)
  • 著者名/発表者名: 夏目敦至
  • 学会等名: 静岡がんセンターセミナー
  • 発表場所: 静岡
• [学会発表] 初発膠芽腫に対するIFN-β+テモダール併用療法の retrospective study (2009)
  • 著者名/発表者名: 夏目敦至
  • 学会等名: 東海脳腫瘍セミナー
  • 発表場所: 名古屋
  • 年月日: 2009-12-09
• [学会発表] 膠芽腫の組織不均一性を制御するエピジェネティクス機構の解明と小分子化合物の開発 (2009)
  • 著者名/発表者名: 夏目敦至
  • 学会等名: 第27回日本脳腫瘍学会
  • 発表場所: 大阪
  • 年月日: 2009-11-08
• [学会発表] Regulation of heterogeneity by Epigenetic modifications in GBMstem cells (2009)
  • 学会等名: Seoul National University Seminar
  • 発表場所: Seoul, Korea
  • 年月日: 2009-11-06
• [学会発表] Epigenetic plasticity in gliomas (2009)
  • 著者名/発表者名: 夏目敦至
  • 学会等名: Seminar in Seoul National University
  • 発表場所: Seoul, Korea
  • 年月日: 2009-11-06
• [学会発表] グリオーマ幹細胞の多分化能を制御するポリコームタンパク群の分子標的治療薬の開発 (2009)
  • 著者名/発表者名: 夏目敦至
  • 学会等名: 第68回日本脳神経外科学会学術総会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2009-10-14
• [学会発表] Polycomb-based epigenetic therapy targeting brain tumor-initiating cells (2009)
  • 著者名/発表者名: 夏目敦至
  • 学会等名: 第68回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 2009-10-01
• [学会発表] Epigenetic plasticity in gliomas (2009)
  • 著者名/発表者名: 夏目敦至
  • 学会等名: Aspen symposium
  • 発表場所: DA, USA
  • 年月日: 2009-08-09
• [学会発表] Epigenetic plasticity in gliomas (2009)
  • 著者名/発表者名: 夏目敦至
  • 学会等名: グローバルCOE国内シンポジウム
  • 発表場所: 名古屋
  • 年月日: 2009-06-26
• [学会発表] Epigenetic plasticity in gliomas (2009)
  • 著者名/発表者名: 夏目敦至
  • 学会等名: Seminar in University of California San Francisco
  • 発表場所: CA, USA
  • 年月日: 2009-04-23
• [図書] 脳腫瘍取扱い規約(第3版) (2010)
  • 著者名/発表者名: 夏目敦至
  • 出版者: 金原出版
• [図書] 新時代の脳腫瘍学.脳腫瘍におけるエピジェネティクス (2010)
  • 著者名/発表者名: 夏目敦至
  • 出版者: 日本臨床
• [図書] 遺伝子診療学.脳腫瘍.ゲノム異常の最新アトラス (2010)
  • 著者名/発表者名: 夏目敦至
  • 出版者: 日本臨床
• [図書] 脳腫瘍におけるエピジェネティクス.新時代の脳腫瘍学 (2010)
  • 著者名/発表者名: 夏目敦至
  • 総ページ数: 150
  • 出版者: 日本臨床
• [図書] 脳腫瘍-ゲノム異常の最新アトラスー.遺伝子診療学(第2版) (2010)
  • 著者名/発表者名: 夏目敦至
  • 総ページ数: 150
  • 出版者: 日本臨床
• [図書] 脳腫瘍臨床病理カラーアトラス第3版 (2009)
  • 著者名/発表者名: 夏目敦至
  • 出版者: 医学書院